Pharmacocinétique des Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) Dr M. BEAUSSIER - Pr A. LIENHART Département d'Anesthésie - Réanimation Hôpital Saint-Antoine - PARIS - Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

Constante de temps (a) C C0 .  = Capacité :V = 8 l J Débit vecteur : Q = 2 l/min . En unités concordantes c'est le rapport Volume de la capacité (V) . s ’exprime en minutes Débit vecteur (Q) 8 2  = = 4 min V Q .

Constante de temps () C (%) C0 C = C0 (1- e )  Temps (min) - t /  100 95 C = C0 (1- e ) - t /  86,5 63,2 50  2 3 Temps (min) 0 2 4 6 8 10 12 14

Pharmacocinétique des agents par inhalation Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape pulmonaire Cinsp Calv  = CRF / VA Calv = Cinsp (1- e ) J . Débit vecteur = VA . Capacité = CRF  = CRF / VA . Calv = Cinsp (1- e ) - t / 

Conséquences L’équilibre s’accélère () si : . Ventilation augmentée . avec CRF stable

Pharmacocinétique des agents par inhalation Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape circulatoire La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole = . . (QT - Qsh ) x DAV . . ou (Q T - Q ) x (FA - Fv) s sh s = coefficient de solubilité dans le sang

. Conséquences . Si Q la concentration alvéolaire  . DAV est au maximun égal à  s

Solubilité des Agents Anesthésiques dans le sang  S N 0 0,47 2 Desflurane 0,42 Sévoflurane 0,69 Isoflurane 1,43 Enflurane 1,78 Halothane 2,4 Méthoxyflurane 13

Pharmacocinétique des agents par inhalation Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Etape tissulaire Fa Fv  = V tis . tis / Qtis . s J Débit vecteur = Qtis . s Capacité = V tis . tis . .  = V tis . tis / Qtis . s . (V tis / Qtis) x (tis / s) Individu Agent

Etape Tissulaire . Rapports Vtis / Qtis (d'après Mapleson) . Dénomination Volume Débit V / Q (l) (l.min ) (min) -1 . V / Q < 5 min TRV 6 4 1,5 . V / Q < 60 min TM 34 1,2 28 TG 12 0,3 47 . V / Q > 60 min TPV 11 0,07 160

Solubilité des agents halogénés dans les tissus d ’après Yasuda et Eger DESF SEVO ISOF HALO Sang 0,42 0,68 1,46 2,54 Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9 Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8 Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4 Graisse 27 48 45 51

Les constantes de temps de l ’isoflurane 0,25 min Entrée pulmonaire Sortie tissulaire TRV 3,6 min muscle 2 heures TG 1,5 jours

Faible solubilité dans le sang F del ~ F insp ~ F alv ~ F TRV Contrôle précis de la profondeur d’anesthésie avec la F délivrée Faible solubilité dans les tissus Absence d’accumulation en cas d ’administration prolongée Concentrations résiduelles = 0

Pharmacocinétique des agents par inhalation Pulmonaire Circulatoire Tissulaire Les trois étapes sont simultanées

Description de la pharmacocinétique des AAI Analogie hydraulique d'après Mapleson Agent peu soluble CRF TRV TG TPV Agent soluble VA . FI Qtis . s . Vtis . tis FE Ftis

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Cinétique des agents halogénés Alvéole 100 Artère Sang veineux mêlé Compartiment musculaire % Saturation complète à 37 °C Compartiment graisseux 2 h 1 h

Concentrations résiduelles après anesthésie longue GAS MAN® Anesthesia simulator Concentrations résiduelles après anesthésie longue F alv / MAC F muscle / MAC desflurane isoflurane htttp://www.gasmanweb.com

Anesthésie par inhalation Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la concentration cérébrale d'anesthésique est connue car . La technique fixe une concentration . La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire

Pharmacocinétique des AAI FA/FI Description Description N2O 1 Desflurane 0,8 Sévoflurane Isoflurane Enflurane 0,6 Halothane 0,4 0,2 Méthoxyflurane 30 60 90 120 Temps (min) d'après Carpenter, Yasuda, Jones

Uptake du N20 800 400 200 100 50 10 20 30 40 min ml / min d'après Severinghaus 1954

Effets concentration / effet second gaz explication AAH 1% 1,4% 19% 1,7% O2 26,6% 31,7% captation N2O inspiration 66,7% 80% N2O 72% 80% N2O 19% O2 1% AAH

Effet concentration démonstration FA/FI 1,0 0,9 0,8 min 0,7 10 20 patients intubés / ventilés - hémodynamique stable FA/FI 1,0 5% N2O (V = 24 ml à 5 min) 65% N2O (V = 345ml à 5 min) 0,9 0,8 min 0,7 10 20 Taheri. Anesth Analg 1999

Effet second gaz démonstration FA/FI 1,0 0,9 0,8 min 0,7 10 20 patients intubés / ventilés - hémodynamique stable FA/FI 1,0 4% desflurane + 65% N2O 0,9 4% desflurane + 5% N2O 0,8 min 0,7 10 20 Taheri. Anesth Analg 1999

Principaux facteurs de variation . Le débit cardiaque . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit

Pharmacocinétique des agents halogénés INFLUENCE du CIRCUIT C ’est une constantes de temps supplémentaire . Entrée du circuit = V / V cir gf . Sortie du circuit = V / V cir A

Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée 1 isoflurane 0,8 . V = 6 l / min 0,6 concentration inspirée (vol%) après 30 min E F = 1 vol% gf 0,4 F / F = 0,68 A I 0,2 2 4 6 8 10 12 débit de gaz frais ( l / min ) . F I = 1/2 de F gf pour V = V E / 5 ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min . . F I = 3/4 de F gf pour V gf = 0,6 x V E ici pour 3,6 l / min

Evolution du rapport FA / FI selon le DGF utilisé Rapport VE / Vgf . 4 6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 2 3 5 7 Ouvert Fermé Halothane Isoflurane Desflurane Méthoxyflurane

Pharmacocinétique des agents halogénés Le Réveil

Pharmacocinétique au réveil Effet de la durée de l’anesthésie en fonction de l’agent utilisé FA (%) N2O  = 0,47 Halothane  = 2,3 Méthoxyflurane  = 13 100 100 100 8 50 50 50 240 120 60 30 15 minutes d’anesthésie 0 40 80 120 0 40 80 120 0 40 80 120 Temps en minutes d’après Eger

Cinétique d’élimination des agents halogénés FA/FA0 1 (10) 0.1 isoflurane (1,25) sévoflurane desflurane 0.01 (1,02) 10 20 30 40 50 60 min

Demi-vie contextuelle des halogénés d’après Bailey JM. Anesth Analg 1997 100 50 min 200 300 400 50 % 80 % 90 % desflurane sévoflurane isoflurane durée administration

MAC awake / MAC chez l’homme molécule MAC awake MAC awake/MAC protoxyde d’azote 68% 0.64 halotane 0.41% 0.55 isoflurane 0.49% 0.38 desflurane 2.5% 0.34 sevoflurane 0.62% 0.34 propofol 2.69 µg/ml 0.19

Influence de la concentration délivrée sur la vitesse de réveil Eger EI. Anesth Analg 1987 Délai de réveil après 2h d ’anesthésie (min) 60 50 40 isoflurane 30 20 sévoflurane 10 desflurane 0,5 1 1,5 CAM

Pharmacocinétique des agents halogénés Le métabolisme ? il n’affecte pas la vitesse de réveil

Pharmacocinétique des agents halogénés Pourcentage métabolisé (%) Desflurane 0,02 Sévoflurane 3,0 Isoflurane 0,2 Enflurane 2,4 Halothane 15-20 Méthoxyflurane 75 d'après Eger 1994

Quelques éléments de pharmacodynamique

Puissance de AAH MAC = Minimum Alveolar Concentration concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision liée à la liposolubilité halothane 0,75 % en O2 pur chez un adulte jeune 1,2 % isoflurane desflurane 6 % sévoflurane 2,0 % MAC95 = 1,2 MAC MAC awake = 0,3 MAC

Effets cardiovasculaires des AAH HALOTHANE 1% +10% ISOFLURANE 1,2% -10% -20% -30% PAM FC DC RVS -40% d’après Eger et Stevens

Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH Sévoflurane à peu près identiques à l ’isoflurane moins tachycardisant moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales) Desflurane activation sympathique (origine centrale et bronchique) (concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques) effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent à peu près identiques à l ’isoflurane bonne conservation du DC (tachycardie> à isoflurane) Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++

Les Agents Halogénés ont l’Effet d ’un Préconditionnement sur le Myocarde Soumis à l’Ischémie contrôle Ischémies brève isoflurane Iso + IB Ischémie 60 min surface nécrosée (%) * = p<0.05 Cet effet s’observe si ischémie est faite 30 min après arrêt de l’isoflurane 40 % 30 % * 20 % * * 10 % cont IB I I + IB I + IB + gly Kersten et al. Anesthesiology 1997

Isoflurane et Protection Myocardique Patel et al. FASEB 2002

Mécanismes de l ’Effet Protecteur Myocardique des Agents Halogénés Réduction de la MvO2 Effet inhibiteur calcique Jianzhong et al. Am J Physiol 2001 Activation des canaux potassiques ATP dép Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002 Activation des récepteurs Adénosine Type A1 Kersten et al. Anesthesiology 1997 Activation des canaux potassiques mitochondriaux Zaugg et al. Anesthesiology 2002 Préservation des stocks cellulaires d ’ATP Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991 Production de radicaux libres dans la mitochondrie Müllenheim et al. Anesthesiology 2002

« …there is now ample evidence supporting REVIEW Anaesthesia 2002, 57, pages 338-347 Isoflurane and coronary heart disease N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel « …there is now ample evidence supporting the use of isoflurane in preference to the other anaesthetic agents in patients with coronary heart disease….. »

Effets respiratoires des AAH 64 volume courant (ml) PaCO2 (mmHg) 400 60 300 ISOFLURANE 56 52 200 48 HALOTHANE 44 100 ventilation (l/min) fréquence / min 8 40 7 35 6 30 5 25 4 20 3 15 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 concentration alvéolaire (%) d’après Fourcade et al.

Dépression de la réponse ventilatoire l/min l/min 40 20 sujet éveillé sujet éveillé 30 15 20 10 isoflurane 1,1 MAC isoflurane 0,1 MAC 10 5 isoflurane 1,1 MAC 40 50 60 PaCO2 40 70 100 PaO2 Réponse à l ’hypercapnie Réponse à l ’hypoxie

Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic concentrations of propofol, isoflurane and sevoflurane Volunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry Sundman E et al. Anesthesiology 2001;95:1125-1132 upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg) pharyngeal dysfunction (%) propofol 300 60 isoflurane sévoflurane 200 40 sévoflurane isoflurane 100 20 propofol 0.25 0.5 0.25 0.5 fraction of MAC awake fraction of MAC awake

Effets respiratoires des AAH dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique) baisse de la contribution thoracique à la ventilation dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à O2 inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations) intérêt des agents d ’élimination rapide pour le réveil +++

Réveil chez le patient obèse (1) Desflurane Isoflurane Propofol TCI durée anesth (min) 165 ± 39 149 ± 19 174 ± 40 poids (kg) 129 ± 23 132 ± 19 120 ± 16 alfentanil (ng/ml) à arrêt 32 ± 2 32 ± 1 33 ± 2 BIS à arrêt 49 ± 5 50 ± 4 50 ± 6 ouverture des yeux (min) 4,2 ± 1,3* 10,3 ± 4,9 10,7 ± 6,9 extubation (min) 5,6 ± 1,4* 12,2 ± 6 13,2 ± 7,6 donner nom (min) 6 ± 1,8* 14 ± 7 14,6 ± 8,7 d’après Juvin Ph Anesth Analg 2000

Réveil chez le patient obèse (2) Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé) 120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4 DESF = 6/12* ISOF = 1/11 PROP = 4/11 Score de SpO2 < 95% à l’arrivée en SSPI DESF = 0/12* ISOF = 5/11 PROP = 5/11 Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal) DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3] d’après Juvin et al. Anesth Analg 2000

Autres effets des AAH Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses réduction de la transmission neurovégétative intérêt pour le contrôle hémodynamique MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo Vasodilatation cérébrale Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane augmentation PIC > avec halothane réactivité au CO2 < avec halothane Potentialisation de l’effet des myorelaxants Hyperthermie maligne

Toxicité des nouveaux AAH Sévoflurane et toxicité rénale - toxicité du composé A composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodée sa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase) toxicité non démontrée chez l’homme (même en circuit fermé) - toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l ’IR) Desflurane et intoxication au CO - production de CO par chaux sodée déshydratée « monday morning » syndrome (débit O2 laissé le WE) Hépatites immunoallergiques

Conclusion L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité nouveaux agents d ’élimination rapide maniabilité +++ monitorage de la concentration au site effecteur potentialisation curares effets protecteurs (myocarde, cerveau…) remise à jour des connaissances