Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) A. LIENHART M. BEAUSSIER Département d'Anesthésie - Réanimation Hôpital Saint-Antoine PARIS

Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) - Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie

Pharmacocinétique des AAI - Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

Pharmacocinétique des AAI - - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil Description

d'après Carpenter, Yasuda, Jones Pharmacocinétique des AAI FA/FI Description Description N2O 1 Desflurane 0,8 Sévoflurane Isoflurane Enflurane 0,6 Halothane 0,4 0,2 Méthoxyflurane 30 60 90 120 Temps (min) d'après Carpenter, Yasuda, Jones

Comment décrire cette pharmacocinétique ? Pharmacocinétique des AAI Comment décrire cette pharmacocinétique ? 120 90 60 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1 FA/FI Temps (min) . Pseudo-plateau . Constantes de Temps

Principaux déterminants Pharmacocinétique des AAI - Description - - Facteurs de variation - Réveil Principaux déterminants

 s’exprime en minutes Constante de temps . . V C0 litres litres par minute  s’exprime en minutes En unités concordantes c'est le rapport Volume de la capacité (V) Débit vecteur (Q) . C = C0 (1- e ) - t /  Q C

 = Exemple C0 C . Capacité : V = 8 l Débit vecteur : Q = 2 l/min V 8

Exemple :  = 4 min C (%) C = C0 (1- e ) C0  Temps (min) 100 50 0 2 4 6 8 10 12 14 Temps (min) C = C0 (1- e ) - t /  95 86,5 63,2 3  2 Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps

De quoi dépendent les constantes de temps ? Pharmacocinétique des AAI De quoi dépendent les constantes de temps ?

Pharmacocinétique des AAI Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Pharmacocinétique des AAI Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Étape pulmonaire  = CRF / VA Cinsp Calv . . Calv = Cinsp (1 - e ) Débit vecteur = VA Capacité = CRF .  = CRF / VA - t /  Calv = Cinsp (1 - e )

Autolimitation en cas de surdosage (dépression ventilatoire en VS) Conséquences L’équilibre s’accélère ( ) si : . Ventilation augmentée . avec CRF stable Autolimitation en cas de surdosage (dépression ventilatoire en VS)

Pharmacocinétique des AAI Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

s = coefficient de solubilité dans le sang Étape circulatoire Principe de Fick La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole = . . (QT - Qsh ) x DAV avec DAV = (FA . s) - (Fv . s) s = coefficient de solubilité dans le sang

Aggravation en cas de surdosage (défaillance cardiaque) Conséquences . . Si Q la concentration alvéolaire . DAV est au maximun égal à s Aggravation en cas de surdosage (défaillance cardiaque)

Solubilité des agents anesthésiques  S N O 0,47 2 Desflurane 0,42 Sévoflurane 0,69 Isoflurane 1,43 Enflurane 1,78 Halothane 2,4 Méthoxyflurane 13

Facteurs de solubilité d'un agent anesthésique Dans le sang (Eger) S = 99 % E + 1% H

Pharmacocinétique des AAI Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

      Étape tissulaire  = Vtis x tis / Qtis x s Fa Fv . Capacité = Vtis x tis Débit vecteur = Qtis x s .  = Vtis x tis / Qtis x s (Vtis / Qtis) x (tis / s) .  Organe   Agent   

Degré de vascularisation des organes . Rapports V / Q (d'après Mapleson) tis tis . Définition Dénomination Volume Débit V / Q (l) (l.min ) (min) -1 . V / Q < 5 min TRV 6 4 1,5 . V / Q < 60 min TM 34 1,2 28   ≠ TG 12 0,3 47 tis s . V / Q > 60 min TPV 11 0,07 160

Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus TRV Muscle Graisse N O 0,47 0,9 1,2 2,3 2 Desflurane 0,42 1,3 2,0 27 Sévoflurane 0,69 1,7 3,1 47 Isoflurane 1,43 1,6 2,9 45 Enflurane 1,78 1,8 1,7 36 Halothane 1,9 2,6 3,4 51 Méthoxyflurane 13 1,8 1,3 49 d'après Eger et Yasuda 1989

Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que . le tissu considéré est richement vascularisé . l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Compartiments sous N2O Alvéole 100 Artère Sang veineux mêlé Compartiment musculaire % Saturation complète à 37 °C Compartiment graisseux 2 h 1 h d'après Deriaz et Lienhart 1987

Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que . Le tissu considéré est richement vascularisé . l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Vitesse d’équilibre alvéole 100 N2O cerveau (%) Halothane alvéole 50 F / FI (%) Halothane alvéole 50 cerveau Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 d'après Deriaz et Lienhart 1987

De quoi dépend le pseudo-plateau ? Pharmacocinétique des AAI De quoi dépend le pseudo-plateau ?

Niveau du pseudo-plateau Variable de Niveau Débit des entrées Débit des sorties De l'ordre de : De l'ordre de : . V X F . A I  F X Q X s I

Niveau dans la baignoire De l'ordre de : . V A . Q X s

Niveau dans la baignoire De l'ordre de : . V A Agent très soluble Agent peu soluble . Q X s

Description de la pharmacocinétique des AAI Analogie hydraulique Agent soluble Qtis . s . VA . FI Vtis . tis FE Ftis TRV TG CRF TPV Agent peu soluble d'après Mapleson

Les trois étapes sont simultanées Pharmacocinétique des AAI Pulmonaire Circulatoire Tissulaire Les trois étapes sont simultanées

Modélisation de la pharmacocinétique des AAI . . QT . s . Fv = s S Qtis . Ftis . . . (QT - Qsh) s . Fv Qsh . s. Fv VA . FI . Qtrv.s.Ftrv . Qtm .s.Ftm . Qtg.s. Ftg . CRF Ftrv Ftm Ftg Vsp . . s . FA FA Vtm.tm Vtg.tg Vtrv.trv VA . FA . Qtrv.s. Fa . Qtm.s. Fa . Qtg.s.Fa . . . QT.s. Fa . (QT- Qsh) s.FA . . a = CRF / VA d'après Deriaz et Lienhart 1987 a = Vtis.tis / Qtis.s

Résultat de la modélisation alvéole 100 N2O cerveau F / FI (%) Halothane alvéole 50 cerveau Temps (min) 0 5 10 15 30 45 60 d'après Deriaz et Lienhart 1987

Pharmacocinétique des agents halogénés - Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire durant toute l'anesthésie - Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint

Anesthésie par inhalation Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la concentration cérébrale d'anesthésique est connue car . La technique fixe une concentration . La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire

Gasman

Pharmacocinétique calculée 120 90 60 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1 FA/FI Temps (min) mesurée FA / FI (%) N2O 100 Isoflurane Enflurane Halothane 50 Ether diéthylique Méthoxyflurane 0 5 10 15 30 Temps (min) d'après Deriaz 1985

Pharmacocinétique à l'induction Rapport FA/FI chez l'homme Protoxyde d'azote Isoflurane Halothane Temps (Munson) (Cromwell) (Torri) 5 mn 81 ± 2 52 ± 3 38 ± 2 15 mn 88 ± 3 61 ± 1 55 ± 2 30 mn 94 ± 2 68 ± 3 60 ± 2 60 mn 73 ± 4 65 ± 3 ± sem

Pharmacocinétique des AAI - Description - Principaux déterminants - - Réveil Facteurs de variation

Principaux facteurs de variation . Le débit cardiaque . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit

Principaux facteurs de variation . . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit Le débit cardiaque

Variations du débit cardiaque 100 3 9 l/min FA/FI (%) 3 N2O 3 6 9 6 9 50 Isoflurane Halothane Temps (min) 0 10 20 0 10 20 0 10 20 30 d'après Deriaz et Lienhart 1987

Principaux facteurs de variation . Le débit cardiaque . . L'admission veineuse . Le circuit La ventilation

Variations de la ventilation 100 9 3 l/min FA/FI (%) 9 N2O 9 6 6 3 50 3 Isoflurane Halothane Temps (min) 0 10 20 0 10 20 0 10 20 30 d'après Deriaz et Lienhart 1987

Principaux facteurs de variation . Le débit cardiaque . La ventilation . . Le circuit L'admission veineuse

Admission veineuse = 50 % Isoflurane F / FI (%) 100 Inspiré Artère 50 Sang veineux mêlé 3 1 2 Temps (h)

Principaux facteurs de variation . Le débit cardiaque . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit

Constantes de temps supplémentaires Pharmacocinétique des AAI Le circuit : Constantes de temps supplémentaires . Entrée du circuit = Vcir / Vgf . Sortie du circuit = Vcir / VA Donc fonction de Vgf / VA .

Degré de fermeture du circuit Isoflurane F / Fgf (%) I 100 I A I A I A I : Inspiré A 50 A : Alvéole . . . Vgf Vgf Vgf 1 Ouvert . = 1 . = . = 2 I VE VE 2 VE . . A Vgf ≈ VO2 30 30 (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée . . F / F = 1 + , 2 V / V 1 gf gf I E 0,8 . V = 6 l / min 0,6 concentration inspirée (vol%) après 30 min E F = 1 vol% gf 0,4 F / F = 0,66 A I 0,2 2 4 6 8 10 12 débit de gaz frais ( l / min ) . . . . F = 1/2 de F gf pour V gf = V / 5 F = 3/4 de F I E I gf pour V gf = 0,6 x V E ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min ici pour 3,6 l / min

Importance du rapport FA / FI 7 0,1 6 0,2 Méthoxyflurane I / F 0,3 5 0,4 gf 4 0,5 Halothane 0,6 Isoflurane 3 Rapport F 0,7 2 0,8 Desflurane 0,9 1 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 . . Ouvert Rapport VE / Vgf Fermé d'après Deriaz et Lienhart 1987

Circuit avec réinhalation ? Oui mais au dessous d'un certain débit de gaz frais la complexité augmente plus vite que les économies Sauf pour les nouveaux agents peu solubles

Pharmacocinétique des AAI - Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

Pharmacocinétique des AAI Pharmacocinétique à l'arrêt de l'administration Rapport FA /FA0 chez l'Homme Protoxyde Isoflurane Enflurane Halothane d'azote Temps 5 min 9 ± 2 23 ± 2 28 ± 3 45 ± 2 15 min 2 ± 1 13 ± 2 16 ± 2 33 ± 4 30 min 1 8 ± 1 11± 2 27 ± 2 60 min 9 ± 1 23 ± 2

Pharmacocinétique au réveil Effet de la durée de l’anesthésie en fonction de l’agent utilisé FA (%) N2O  = 0,47 Halothane  = 2,3 Méthoxyflurane  = 13 100 100 100 8 50 50 50 240 120 60 30 15 minutes d’anesthésie 0 40 80 120 0 40 80 120 0 40 80 120 Temps en minutes d’après Eger

Pharmacocinétique des agents halogénés Réveil Avec les agents halogénés traditionnels, la durée de l'anesthésie compte plus que l’agent anesthésique lui-même

Pharmacocinétique des agents halogénés Réveil La différence de cinétique des agents halogénés ne joue pleinement qu'après les anesthésies longues

Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil 100 FA FA0 (%) 50 Isoflurane 4 h Halothane 1/4 h 0 5 10 15 30 45 60 Temps (min) d’après Lienhart et Deriaz 1987

Anesthésies de longue durée Délai de réveil Anesthésies de longue durée (étude randomisée) Délai (min) 150 120 Isoflurane y = 15,3 + 8,2x n = 16 r = 0,42 90 60 Desflurane y = 33,3 - 1,1x n =15 r = 0,08 30 2 3 4 5 6 7 8 Durée d’anesthésie (h) d’après Beaussier 1998

Anesthésies de toutes durées (étude observationnelle) Délai de réveil Anesthésies de toutes durées (étude observationnelle) Délai (min) 120 Isoflurane 60 Desflurane 100 200 300 400 500 600 Durée d’anesthésie (min) d’après Beaussier 2000

Pharmacocinétique des agents halogénés Le métabolisme ?

Pharmacocinétique des agents halogénés Le métabolisme affecte peu le réveil

Pourcentage métabolisé (% ± sem) Pharmacocinétique des agents halogénés Pourcentage métabolisé (% ± sem) Isoflurane ≈ 0 Enflurane 8,5 ± 1,0 Halothane 46,1 ± 0,9 Méthoxyflurane 75,3 ± 1,6 d'après Carpenter 1986

Conséquence de la liposolubilité  Gaz ou vapeurs à des concentrations possiblement élevées  Puissance donc mélanges appauvris en oxygène  Liposolubilité Constante de temps : maniabilité +++   Métabolisme : risque toxique +++     Facilité de vaporisation  : autolimitation de la vaporisation Puissance anesthésique : risque d'hypoxie Liposolubilité Constante de temps pour pharmacocinétique Métabolisme : risque toxique

Éléments de pharmacodynamie Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) - Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie

Puissance des AAI MAC = Minimum Alveolar Concentration CAM = Concentration Alvéolaire Minimale Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision liée à la liposolubilité en O2 pur chez un adulte jeune halothane 0,75 % 1,2 % isoflurane sévoflurane 2,0 % desflurane 6 % MAC95 = 1,2 MAC MAC awake = 0,3 MAC

Effets cardiovasculaires des AAI HALOTHANE 1% +10% ISOFLURANE 1,2% -10% -20% -30% PAM FC DC RVS -40% d’après Eger et Stevens

Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH Sévoflurane à peu près identiques à l’isoflurane moins tachycardisant moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales) Desflurane à peu près identiques à l ’isoflurane bonne conservation du DC (tachycardie > à isoflurane) activation sympathique (origine centrale et bronchique) (concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques) effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++

Rieiz, Priebe…

REVIEW Anaesthesia 2002, 57, pages 338-347 Isoflurane and coronary heart disease N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel « … there is now ample evidence supporting the use of isoflurane in preference to the other anaesthetic agents in patients with coronary heart disease… »

Effets respiratoires des agents halogénés 64 volume courant (ml) PaCO2 (mmHg) 400 60 300 ISOFLURANE 56 52 200 48 HALOTHANE 44 100 ventilation (l/min) fréquence / min 8 40 7 35 6 30 5 25 4 20 3 15 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 concentration alvéolaire (%) d’après Fourcade et al.

Dépression de la réponse ventilatoire l/min l/min 40 20 sujet éveillé sujet éveillé 30 15 20 10 isoflurane 1,1 MAC isoflurane 0,1 MAC 10 5 isoflurane 1,1 MAC 40 50 60 PaCO2 40 70 100 PaO2 Réponse à l’hypercapnie Réponse à l’hypoxie

Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic concentrations of propofol, isoflurane and sevoflurane Volunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry Sundman E et al. Anesthesiology 2001;95:1125-1132 upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg) pharyngeal dysfunction (%) propofol 300 60 isoflurane sévoflurane 200 40 sévoflurane isoflurane 100 20 propofol 0.25 0.5 0.25 0.5 fraction of MAC awake fraction of MAC awake

Effets respiratoires des AAH dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique) baisse de la contribution thoracique à la ventilation dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à O2 inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations) intérêt des agents d ’élimination rapide pour le réveil +++

Autres effets des AAH Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses réduction de la transmission neurovégétative intérêt pour le contrôle hémodynamique MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo Vasodilatation cérébrale Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane augmentation PIC > avec halothane réactivité au CO2 < avec halothane Potentialisation de l’effet des myorelaxants Hyperthermie maligne

Toxicité des nouveaux AAH Sévoflurane et toxicité rénale - toxicité du composé A composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodée sa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase) toxicité non démontrée chez l’homme (même en circuit fermé) - toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l ’IR) Desflurane et intoxication au CO - production de CO par chaux sodée déshydratée « monday morning » syndrome (débit O2 laissé le WE) Hépatites immunoallergiques

L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité Conclusion L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité nouveaux agents d’élimination rapide maniabilité +++ monitorage de la concentration au site effecteur potentialisation curares effets protecteurs (myocarde, cerveau…) remise à jour des connaissances

 Constantes de temps Circuit ouvert . Entrée = poumon (CRF / VA ) : 2 / 8 0,25 min . Sortie = tissus (VTIS / QTIS) (TIS / S) . viscères (6 / 4) X 1 (1-2 % H ≠ S) 1,5 min muscles (45 / 1,5) X (1 à 4) (3 % H) 30 à 120 min graisses (12 / 0,3 ) X (2 à 60) (35 % H ) 1,5 à 48 heures

Pharmacocinétique des AAI T % Anesthésique 1/2 1. Poumon : 0,10 min 1 % 2. Tis. Rich. Vasc. : 4-5 min 10-20 % 3. Muscles : 45-60 min 25-30 % 4. Graisses viscérales : 5-6 heures 30-35 % 5. Tis. graisseux : 35-40 heures 20-25 % Carpenter, Eger et col. 1985

Uptake du N20 ml / min 800 400 200 100 50 10 20 30 40 50 min d'après Severinghaus 1954

Anesthésie à l'halothane seul Pharmacocinétique des agents halogénés Anesthésie à l'halothane seul -1 -1 V = 2 L.min V = 8 L.min GF A MAC = 0,75 % MAC95 = MAC +20 % = 0,90 % F / F = 60 % 1,5 % A CIR F / F = 50 % 3 % CIR AFF

Solubilité comparée des nouveaux AAI    S E H Protoxyde d'azote 0,44 0,46 1,4 Desflurane 0,42 0,23 18,7 Sevoflurane 0,68 0,37 47,2 Isoflurane 1,4 0,61 97

Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus d ’après Yasuda et Eger DESF SEVO ISOF HALO Sang 0,42 0,68 1,46 2,54 Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9 Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8 Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4 Graisse 27 48 45 51

Valeurs mesurées Débit de gaz frais (l/min) 1 , 8 6 4 2 11,1 5 , 3 , 1 , 8 6 4 2 11,1 5 , 3 , 1 1,2 Rapport FI / Fgf d’isoflurane 0,64 0,47 1 2 3 Temps (min)

Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée 1 F = 1 v o l % g f , 8 F I = g f / ( 1 + , 2 V E ) . , 6 d’isoflurane après 30 min Concentration inspirée , 4 0,2 1 2 8 6 4 d é b i t e g a z f r s ( l / m n )

Métabolisme et solubilité d’après Feingold et Holaday 1977

Les agents halogénés ont l’effet d ’un préconditionnement sur le myocarde soumis à l’ischémie contrôle Ischémies brève isoflurane Iso + IB Ischémie 60 min surface nécrosée (%) * = p<0.05 Cet effet s’observe si ischémie est faite 30 min après arrêt de l’isoflurane 40 % 30 % * 20 % * * 10 % cont IB I I + IB I + IB + gly Kersten et al. Anesthesiology 1997

Isoflurane et protection myocardique Patel et al. FASEB 2002

Mécanismes de l’effet protecteur myocardique des agents halogénés Réduction de la MvO2 Effet inhibiteur calcique Jianzhong et al. Am J Physiol 2001 Activation des canaux potassiques ATP dép Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002 Activation des récepteurs Adénosine Type A1 Kersten et al. Anesthesiology 1997 Activation des canaux potassiques mitochondriaux Zaugg et al. Anesthesiology 2002 Préservation des stocks cellulaires d ’ATP Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991 Production de radicaux libres dans la mitochondrie Müllenheim et al. Anesthesiology 2002

Réveil chez le patient obèse (1) Desflurane Isoflurane Propofol TCI durée anesth (min) 165 ± 39 149 ± 19 174 ± 40 poids (kg) 129 ± 23 132 ± 19 120 ± 16 alfentanil (ng/ml) à arrêt 32 ± 2 32 ± 1 33 ± 2 BIS à arrêt 49 ± 5 50 ± 4 50 ± 6 ouverture des yeux (min) 4,2 ± 1,3* 10,3 ± 4,9 10,7 ± 6,9 extubation (min) 5,6 ± 1,4* 12,2 ± 6 13,2 ± 7,6 donner nom (min) 6 ± 1,8* 14 ± 7 14,6 ± 8,7 d’après Juvin Ph Anesth Analg 2000

Réveil chez le patient obèse (2) Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé) 120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4 DESF = 6/12* ISOF = 1/11 PROP = 4/11 Score de SpO2 < 95% à l’arrivée en SSPI DESF = 0/12* ISOF = 5/11 PROP = 5/11 Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal) DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3] d’après Juvin et al. Anesth Analg 2000

Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil 100 FA (%) 80 60 40 Isoflurane 3 h 20 Isoflurane 1/2 h Desflurane 3 h Desflurane 1/2 h 10 - 5 15 5 Temps après la fin d’anesthésie (min)

Réveil après 120 min d’anesthésie (%) FA 100 N2O 10 Halothane Isoflurane 1 Desflurane 0,1 6 1 2 Temps après la fin d’anesthésie (min) d’après Yasuda, 1991