Département d'Anesthésie-Réanimation-Est LE LACTATE EN REANIMATION Carole Ichai Département d'Anesthésie-Réanimation-Est CHU de Nice

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sesis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Pensez vous qu'il a une hyperlactatémie parce que : A - faible clairance du lactate B - production élevée de lactate C - les 2 D - vous ne savez pas

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sepsis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Vous pensez qu'il a une hyperlactatémie à cause d'une baisse de clairance du lactate Cette baisse de clairance du lactate: A - peut être en rapport avec une dysfonction hépatique B - peut être en rapport avec une altération du métabolisme oxydatif C - le métabolisme hépatique n'est pas indispensable pour la clairance du lactate D - toutes les cellules qui contiennent des mitochondries sont capables de métaboliser le lactate

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sesis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Vous pensez qu'il a une hyperlactatémie à cause d'une augmentation de la production de lactate Cette augmentation de production de lactate: A - est délétère B - n'est pas délétère C - indique une augmentation globale de tout l'organisme du métabolisme anaérobie D -indique une crise énergétique de tout l'organisme

METABOLISME DU LACTATE glucose L NADH = k . fructose 6P < 12 P NAD PFK fructose 1,6P ADP NAD NADH ATP n = 2 pyruvate lactate alanine PDH Oxydation phosphorylante Oxalo acétate AcétylCoA CO2 + H2O NADH + O2 NAD + H2O ADP ATP n = 36 Krebs 3

O2 II IV III I CYTOSOL MITOCHONDRIE lactate glucose ßoxydation LDH (Ac gras libres) LDH pyruvate déshydrogenase GLYCOLYSE pyruvate acétyl CoA ATP synthase ATP CYCLE DE KREBS CHAINE RESPIRATOIRE ADP O2 e- II e- NAD+ IV e- e- H+ III NADH H+ I cytochrome oxydase H+ NAD+ NADH déshydrogénase

O2 ATP ECHANGES INTERORGANES Glucose Lactate Foie (70%) GR glucose 6 ADP ß-oxydation ADP ATP 6 ATP lactate lactate H2O Lactate

EXERCICE MUSCULAIRE glucose lactate lactate GLUCOSE glucose Krebs pyruvate ATP lactate ADP NADH NAD KREBS pyruvate ADP ATP glucose glucose Krebs ADP ß-oxidation = oxidative pathway 6 ADP ATP 6 ATP pyruvate lactate NADH NAD lactate LACTATE

ECHANGES INTRAORGANE lactate lactate O2 pyruvate lactate hépatocytes H2O O2 NADH NAD hépatocytes NAD NADH pyruvate lactate lactate pyruvate pyruvate pyruvate capillaire lactate lactate

LA LACTATEMIE [Lactate] : [Lactate] 1 2 production élimination = 1300-1500 mmol/j < 1,5 mmol/l 1300-1500 mmol/j production = élimination [Lactate] : contrôle des voies métaboliques (recyclage du glucose, oxydation) [Lactate] adaptée au contexte : quelle est la concentration nécessaire pour obtenir un équilibre adapté à la situation? 4

METABOLISME DU LACTATE Utilisation Production LACTATEMIE Lactatémie = 1 mmol/l Production = 200 mmol/h Clairance = 200 l/h lactatémie (mmol/l) Lactatémie = 1 mmol/l Production = 20 mmol/h Clairance = 20 l/h lactatémie (mmol/l)

METABOLISME DU LACTATE 4 lactatémie : 3.1 mM clairance : 384 ml/kg/h production endogène: 19 µmol/kg/min 3 ∆ lactatémie (mmol/l) 2 lactatémie : 0.8 mM clairance : 1,777ml/kg/h production endogène : 23.4 µmol/kg/min 1 LACTATE INFUSION 10 20 30 40 50 60 temps (sec) Levraut et al, AJRCCM, 1998

LACTATE, GLUCOSE ET METABOLISME ENERGETIQUE glucose, 6-phosphate ATP ADP ATP ADP ATP CO2 pyruvate H2O oxygène lactate

LACTATE, GLUCOSE EN HYPOXIE glucose, 6-phosphate ATP ADP ADP ATP X ATP CO2 pyruvate X H2O oxygène lactate

LACTATEMIE ET OXYGENATION Interprétation lactatémie dpd de l'environt métab : 1 - Infusion de lactate exogène [lact] > 15-20 mmol/l = non délétère 2 - Muscle et exercice : pH < 7 et [lact] > 10-15 mmol/l = physiologique 3 - Compartimentation métab intra¢ : liaison production ATP glycolytique et fct pompe Na/K ATPase (muscle, cerveau) 4 - Sepsis : hyperlact = production et élimination hyperlactatémie = production anaérobie d'ATP, mais ≠ déficit en O2

LACTATEMIE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATEMIE ET SEPSIS PO2 tissulaire augmente dans le sepsis!!!! modèle de rats endotoxiniques 16 12 contrôle endotoxine 20 mg/kg bolus PO2 épithéliale vésicale (kPa) 8 endotoxine 10 mg/kg en 30' endotoxin 4 1 2 3 temps (h) Rosser et al, Am J Physiol 1996

LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATE ET SEPSIS Levy et al, Crit Care Med 2000; 28: 114-19 Control CS Surv CS DCD CS réfract C cardio 60 pts en choc septique

LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate 1 - Endotoxines synthèse mRNA transporteur du glucose (Widnell CC et al, FASEB J, 1990) 2 - Baisse activité PDH : bloque entrée dans cycle de Krebs (Vary TC, Shock, 1996) 3 - Rôle des catécholamines : couplage pompe Na/K ATPase et pyruvate kinase (James JH et al, Lancet, 1999)

LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate : rôle du poumon Contrôle 15 Contrôle Endotoxine 10 5 -5 poumon rein intestin foie muscle Bellomo et al, Chest 1996; 110: 198-204

LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate : rôle du poumon Routsi et al, Crit Care Med. 1999;27: 2469-73  Reflet de l’activation macrocytaire ?

LACTATE ET SEPSIS Défaut d'utilisation du lactate Levraut et al, Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1021-6 Hyperlactatémie modérée persistante 3 2000 2.5 1500 2 1/ Cl totale lact (l/kg/h) production lactate (µmol/kg/h) 1.5 1000 r2 = 0.73 p < 0.001 r2 = 0.034 p = 0.29 1 0.5 500 1 2 3 4 1 2 3 4 lactatémie (mmol/l) lactatémie (mmol/l) Aucune relation entre clairance lactate et fct hépatique

LACTATE ET SEPSIS Utilisation du lactate: rôle du muscle Extraction musculaire de lactate 10 5 -5 -10 -15 -20 Perf lactate -25 T90 T120 T225 SIRS septiques (n = 24) SIRS non septiques (n = 10) Perus et al, Ann Fr Anesth Réanim 2002; 21:269s

METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC - Hyperproduction = phénomène délétère ou adaptatif ? - Lactate = substrat énergétique

LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase Glucose 3 Na+ 3 Na+ Pyruvate kinase PEP Na+, K+, Mg++ ATPase T ADP ATP Pyruvate Lactate 2 K+ 2 K+

Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" SEPSIS ET CATECHOLAMINES (James JH et al, Lancet 1999) glycogène pyruvate lactate ADP ATP glucose 6-P Compartiment "oxydatif" O2 mitochondrie Compartiment "glycolytique" glycogénolyse glycolyse + AMPc adrénaline pompe Na/K 2K 3Na

LACTATE, ADRENALINE, POMPE Na/K-ATPase Day et al, Lancet 1996; 348: 219-23 23 patients en sepsis sévère 0.1 0.25 0.5 0.25 0.1 µg/kg/mn

LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase James et al, J Clin Invest 1996; 10: 2388-97 Production musculaire de lactate chez le rat B A : ligature coecale (contrôle : sham) B : injection péritonéale LPS E. Coli (contrôle : NaCl)

LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase pronostic et effet thermogénique 36 patients en sepsis sévère Test à la dobutamine 10 µgkg/mn Répondeurs : VO2 > 15% Rhodes et al, Crit Care Med 1999; 27: 2361-66

METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 Patients normo ou légèrement hyperlactatémiques Mesure production et clairance du lactate Mesures réalisées dans les 48 premières heures du sepsis Test d'hyperlactatémie Présentation générale Inclusion de 56 patients de 52 ± 19 ans Sepsis d’origine pulmonaire (64%) et digestive (27%) Mortalité à J28 : 30,4% (MOF, choc, hypoxie)

METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 Survivants DCD p Lactatémie (mmol/l) 1.4 ± 0.5 1.6 ± 0.7 0.20 1.19 ± 0.63 Prod endogène lactate (mmol/kg/h) 0.86 ± 0.32 0.89 ± 0.24 0.56 ± 0.18 0.055 0.002 Clair lactate (l/kg/h)

METABOLISME DU LACTATE production élimination J lactate (mmol/j) - Turnover du lactate = donnée dynamique corrélée aux échanges métab interorganes : . transport d'énergie : consomme et produit alternativement de l'énergie . navette pour potentiel redox : substrat réduit + turnover du lactate , + les besoins énergétiques d'un org sont couverts par l'ensemble des autres org 5

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE Réoxygénation X glucose glucose, 6-phosphate X ATP ADP ADP ATP CO2 pyruvate oxygène H2O lactate ROS

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 1997; 744: 105-11) ** 100 * p < 0.0001 vs glucose 3 mM ** ** p < 0.0001 vs gluc & gluc + lact * 80 60 neuronal functional slices (%) after 5 min hypoxia and 30 min reoxygenation 40 * 20 3 mM glucose 3 mM glucose + 0.2 mM IAA 6 mM lactate 6 mM lactate + 0.2 mM IAA 1.5 mM glucose + 3 mM lactate

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 1ère partie coupes d'hippocampe ± cyano-4-hydroxycynnamate (4-CIN) ( transporteur du lactate) = groupe contrôle injection NaCl 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose or 5 mM lactate = 4-CIN 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose = 4-CIN 30, 60, 90, 120 avant décapitation incubation avec 5 mM lactate

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) * p < 0.0003 lactate 5 mM glucose 2.5 mM 100 ** p < 0.000008 90 fct neuronale(%) 90 min aprés incubation avec glucose ou lactate 80 * * 70 ** 60 50 contrôle 30 min 60 min 90 min 120 min tps écoulé (mn) entre l'injection de 4-CIN & préparation des coupes

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 2ème partie coupes d'hippocampe après 7 jours - évaluation électrophysiologique - évaluation histologique contrôle -operés injection de 4 -CIN groupeTGI injection de NaCl groupe TGI 4-CIN 60 min avant décapitation

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) 70 60 50 40 lésions hippocampal es(%) mesurrées 7 jours après TGI 30 20 10 sham (4-CIN) control NaCl 60 min avant TGI 4-CIN 60 min avant TGI

CONCLUSION "Lactic acid: new roles in a new millenium" Gladden, PNAS 2001; 98: 395-97

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sesis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Pensez vous qu'il a une hyperlactatémie parce que : A - faible clairance du lactate B - production élevée de lactate C - les 2 D - vous ne savez pas

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sesis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Vous pensez qu'il a une hyperlactatémie à cause d'une baisse de clairance du lactate Cette baisse de clairance du lactate: A - peut être en rapport avec une dysfonction hépatique B - peut être en rapport avec une altération du métabolisme oxydatif C - le métabolisme hépatique n'est pas indispensable pour la clairance du lactate D - toutes les cellules qui contiennent des mitochondries sont capables de métaboliser le lactate

Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère Un homme de 52 ans après un polytrauma sévère. Il présente un sesis sévère avec instabilité hémodynamique. Sa lactatémie est de 4,2 mM, avec un pH = 7,32 Vous pensez qu'il a une hyperlactatémie à cause d'une augmentation de la production de lactate Cette augmentation de production de lactate: A - est délétère B - n'est pas délétère C - indique une augmentation globale de tout l'organisme du métabolisme anaérobie D - indique une crise énergétique de tout l'organisme