Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Séminaire atelier 04 – 05 fevrier 2009 Evaluation non invasive de la fibrose hépatique Dr Meribout Dr Guessab Service de gastro-enterologie CHU Mustapha

Fibrose hépatique www.erudit.org/revue/ms/2006/v22/n8-9/013769ar.html

Pourquoi évaluer la Fibrose ? Prise en charge des malades: Pronostique et thérapeutique Fibrose significative Traitement Cirrhose  Dépistage des varices et du CHC

Comment évaluer la fibrose ? L’examen de référence: ponction biopsie hépatique : ( la classification METAVIR ) seulement Erreur d'échantillonnage Geste invasif à risque Refus du patient Coût mise au point de moyens non invasifs, peu coûteux et fiables.

PBF Moyens non invasifs

Les moyens non invasifs Fibrotest APRI Fib IV Forns Lok Fibromètre Score de Hui Hepascore Shasta …… Marqueurs sériques ou biomarqueurs  Fibrose fonctionnelle Marqueurs radiologiques  Fibrose lésionnelle FibroScan IRM

Les marqueurs sanguins d’évaluation de la fibrose AUROC FCS ( F2) Cirrhose (F4) APRI 0,80 – 0,88 0,80 – 0,89 Forns 0,81 – 0,86 Lok - 0,78 – 0,81 FIB-4 0,76 ELF 0,78 Score de Hui 0,79 Acide hyaluronique 0.70 – 0.84 0.76 – 0.95 Hepascore 0,81 – 0,82 0,85 – 0,89 Shasta 0.88 Fibrotest 0,78 – 0,85 0,89 – 0,92 Fibromètre 0,86 – 0,90 GCB 2007;31:511-23.

APRI Deux seuils (bas et haut) : - 0,5 & 1,5  FCS (Métavir  F2) - 1 & 2  Cirrhose (Métavir F4) Wai CT et al. Hepatology 2003;38:518-26

FibroTest® Evaluation du degré de fibrose. Combinaison de 5 marqueurs: Alpha2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine GGT Age et sexe. Etiologies: L’ActiTest : hépatites virales chroniques C et B. Le NashTest : stéatose métabolique (surpoids, diabète, hyperlipidémie) L’AshTest: stéatose inflammatoire alcoolique (hépatite alcoolique aiguë).   0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1 2 3 4 Fibrosis stage FibroTest Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.

FibroTest® Test performant , validé mais exige: Patient à jeun Analyses réalisées de préference sur sérum frais Conservation 72 h maximum à + 2°C/ + 8°C, protégé de la lumière Conservation à –80 °C possible sauf pour les ALAT www.biopredictive.com

Matrice extracellulaire FibroTest® lesions hépatiques Alpha2Macroglobuline Bilirubine totale Gamma GT Apolipoproteine A1 Matrice extracellulaire Cellules étoilées Haptoglobine Imbert-Bismut, Lancet 2001

INTERPRETATION : Valeurs extrêmes FibroTest® INTERPRETATION : Valeurs extrêmes Attention !!! Haptoglobine < 0.30 g/l : hémolyse? Haptoglobine > 2.0g/l : inflammation aigue? Transaminases sup à 400 UI/l : hépatite aigue? Bilirubine >17 µmol/l et GGT<30 UI/l : maladie de Gilbert? www.biopredictive.com

FibroTest® FibroTest Estimate of Fibrosis Stage ActiTest Estimate of Activity Grade 0.75-1.00 F4 0.73-0.74 F3-F4 0.63-1.00 A3 0.59-0.72 F3 0.61-0.62 A2-A3 0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2 0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2 0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1 0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1 0.00-0.21 F0 0.00-0.17 A0 www.biopredictive.com

FibroMetres® Les FibroMètres ont plusieurs spécificités : deux cibles diagnostiques : Stade et aire de fibrose. Adaptés aux causes virus, alcool, et stéatose métabolique. Les Fibromètres® associe : Selon le type du fibrometre. plaquettes, TP, ASAT, α2 macroglobuline, Acide hyaluronique, Urée, Âge. Paul Calès, fibrometres. 2008

FibroMetres® (Interprétation donnée en équivalence du stade Métavir) test qualitatif : FibroMètre F Score de fibrose (Interprétation donnée en équivalence du stade Métavir) test quantitatif : FibroMètre Aire Pourcentage de fibrose Paul Calès, fibrometres. 2008

FibroMetres® - causes Fibrometre V (virus) / InflaMètre Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT, plaquettes, taux de prothrombine, urée. Estime le score Metavir performance accrue (82%) : F2, F3 fiabilité proche de 100 % :F4. L’ Inflamètre estime le score d’activité avec équivalent en grades Metavir. www.biols.fr

FibroMetres® - causes FibroMètre A (alcool) Marqueurs biologiques : alpha2macroglobuline, acide hyaluronique, plaquettes, taux de prothrombine. Estime le score Metavir : performance diagnostique d’au moins 92% www.biols.fr

FibroMetres® - causes FibroMètre S / (stéatopathie métabolique) Marqueurs biologiques : glycémie, ASAT, ALAT, ferritine, plaquettes. Estime le score Metavir : performance diagnostique d’au moins 86 % www.biols.fr

Fibrometre® Cales et al. Gastroenterologie 2008 ; 32(A80) : CO.53

Plus le foie est dur, plus la fibrose est importante. FibroScan® Plus le foie est dur, plus la fibrose est importante. Quantification de la fibrose hépatique, par mesure d’élasticité, sans aucune douleur, ni contre-indication pour le patient. cette élasticité s’exprime en Kilo Pascal (kPa). Ce procédé offre un intérêt particulier pour les populations à risque (hémophiles, transplantés…) et les patients qui refusent une biopsie.

FibroScan® Le dispositif est composé de 3 éléments clés : une sonde une platine ultrasonore couplée à un système d’élastometrie dans le châssis du FibroScan® un logiciel spécifique qui permet de retranscrire les informations obtenues lors de l’examen.

FibroScan® Pas de jeune. La sonde induit une onde mécanique à travers le foie La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long FibroScan : 1/500 du foie 2.5 cm 4 cm 1 cm  Volume exploré http://www.echosens.co

FibroScan® La durée totale n’excède pas 5 min. l’examen consiste à prendre 10 mesures d’élasticité hépatique. Le résultat final est la médiane des 10 mesures. Image des déformations Valeurs Roulot D, Czernichow S, Le Clésiau H, Costes JL, Vergnaud AC, Beaugrand M. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008;48:606-613.

FibroScan® Pas de valeur si : Ascites Surpoids Age Expérience de l’opérateur : 100 examens Foucher J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 411-2 Kettaneh A et al. J Hepatol 2007; 46: 628-34

FibroScan® 75 kPa Cirrhose Fibrose sévère 13-15 Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 7 2,5 Fibrose modérée

IRM 04 types d’IRM: IRM de diffusion IRM de perfusion IRM à double contraste ( 90% de sensibilité et de spécificité pour différentier F0F2 du F3F4). Elastographie par IRM (mesure directe de la rigidité du foie) Technique prometteuse surtout pour la quantification de la stéatose hépatique. Domaine expérimental Aguirre DA et al. Radiology 2006; 239: 425-437 Lewin M et al. Hepatology 2007; 46: 658-665

Modalités pratiques Quels examens utiliser ? Faut il combiner plusieurs examens? Marqueurs seriques - fibroscan Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ?

Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ? Tests sériques

Tests sériques – quelles applications? Validation : PEC initiale de l’hépatite virale C sans co-morbidité. A nos jours ces moyens ne sont pas encore utiliser pour la PEC des autres hépatopathies: OH- / VHB / NASH….. Peu à peu : nombreuses études pour élargir les indications. Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques d’utilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

Tests sériques – quelles applications pour l’avenir ? Fibrometre : HVC + Mdie alcoolique Excellente performance ELF = stéatopathie métabolique, hémochromatose, récidive virale C après TH Nombreuses études voisines / VHC sont prometteuses quant à l’évaluation de la fibrose dans la stéatose hépatique. Julien Vergniol, Victor de Ledinghen; modalités pratiques d’utilisation des marqueurs sanguins et fibroscan. Nov 2008

Peut on utiliser ces tests pour toutes les maladies hépatiques ? Fibroscan Performance significative : Dg fibrose, surtout sévère. Excellente performance pour le dg de la cirrhose quelque soit l’étiologie.

Fibroscan – quelle application? La question ne se pose plus: Hépatite C sans co-morbidité Validation / HAS 2007 Fibrotest + Fibroscan En cours de validation Extrapolables au VHB ? & en cas de co-morbidité (VIH) ? Fontaine H et al. GCB 2007;31:504-9

Fibroscan – quelle application? Evaluation de la fibrose / réponse au trt viral: Les études +++ mais pas de performance démontrée. Élasticité après trt viral basse // réponse virologique MAIS Interprétation délicate !!! Pas de modification dans la PEC habituelle Julien VERGNIOL, Victor de LEDINGHEN, nov, 2008

Fibroscan – quelle application? FibroScan et hépatopathies chroniques? F ≥ 2 F ≥ 3 F = 4 de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97 Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90 Carrion VHC greffés 0,93 0,98 Corpechot CBP CSP 0,95 0,96 Foucher Alcool NASH 0,86 Ganne-Carrié NASH + alcool Pédiatrie 0,88 de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9 Marcellin P et al. Liv Int (submitted) Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:1791-8 Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6 Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24 Foucher et al. DDW 2006 de Lédinghen et al. EASL 2006 de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2007;45:443-50

Fibroscan – quelle application? Dépistage chez les consommateurs OH- V de Lédinghen Biarritz 26 Octobre 2007

Fibroscan – quelle application? Stéatose ? Stéatose minime / modérée : non associées à l’élasticité hépatique. Stéatose sévère et élasticité hépatique: l’association non connue. Pas d’indication actuelle peu d’études à nos jours. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54.

Fibroscan – quelle application? Cirrhose - diagnostic Excellente performance pour le diagnostic de la cirrhose. Diagnostic des complications. Coco B, et al. J Viral Hepatitis 2007; 14: 360-9

Fibroscan – quelle application? Evaluation de l’HTP: L’élasticité hépatique peut être corrélée à la présence de VO et au gradient porto-hépatique. Trop tôt : Fibroscan remplace la FOGD pour la recherche de VO si Élasticité H < 19 kPa Sensibilité : 91% VPN : 95% Kazemi F, Kettaneh A, N'kontchou G, Pinto E, Ganne-Carrie N, Trinchet JC, et al.. J Hepatol 2006;45:230-5.

Fibroscan – quelle application? Surveillance des malades cirrhotiques : Possible Foucher J et al, Gut 2006; 55: 403-8

Fibroscan – quelle application? Ya t-il indication lors d’hépatite aigue? cytolyse inflammation La valeur d’élasticité hépatique est corrélée à la cytolyse reflète l’inflammation et non la fibrose l’interprétation doit être prudente ( faire un contrôle a distance ) Valeur d’élasticité hépatique H.Aigue !! Arena U, Vizzutti F, Corti G, Ambu S, Stasi C, Bresci S, et al. Hepatology 2008;47:380-4. Sagir A, Erhardt A, Schmitt M, Häussinger D. Hepatology 2008;47:592-5. Coco B, Oliveri F, Maina AM, Ciccorossi P, Sacco R, Colombatto P, et al. J Viral Hepat 2007;14:360-9. [

Fibroscan – quelle application? Evaluation de la fibrose chez l’enfant: utilisation d’une sonde pédiatrique Diagnostic de la cirrhose uniquement Sonde M Très peu d’études Sonde S de Lédinghen V et al. AASLD 2007.

Quels examens sériques utiliser ? Fibrose significative Fibrotest / Fibrometre Valeur < 0.1 (fibrotest) : excellente performance La performance du fibrometre presque = Fibrotest La limite reste le cout 2008: fibrose + cirrhose post virale C Fibrotest – Fibrometre – Hepascore Poynard T, Morra R, Halfon P, Castera L, Ratziu V, Imbert-Bismut F, et al. BMC Gastroenterol 2007;7:40. Calès P, Oberti F, Michalak S, Hubert-Fouchard I, Rousselet MC, Konaté A , et al. Hepatology 2005;42:1373-81.

Faut il combiner plusieurs examens? Intérêt : Associer les M S limite les faux positifs et les faux négatifs. Peu d’études ont été faites. Marqueurs sériques : Même paramètres non Variables différentes oui Bourliere M, Penaranda G, Renou C, Botta-Fridlund D, Tran A, Portal I, et al. J Viral Hepat 2006;13:659-70. Sebastiani G, Vario A, Guido M, Noventa F, Plebani M, Pistis R, et al. J Hepatol 2006;44:686-93.

N=21 Concordance FT et Forns N=71 Concordance FT et APRI 34% 39% N=82 Concordance FT, APRI et Forns 34% N=17 Erreur FT, concordance APRI et Forns 34% 7% N=44 Absence de concordance 34% 19% 34% 81% PBH inutile PBH nécessaire Bourliere et al, J Viral Hepatitis 2006; 13: 659-70

Faut il combiner plusieurs examens? Marqueurs sériques et fibroscan : Intérêt : améliorer la performance du Dg de fibrose, pour une meilleure corrélation avec le score de Metavir. Si discordance: répéter les examens. Les examens doivent être répétés des semaines voir des mois âpres les premiers résultats Pas de PBH sauf si nouvelle discordance. Castéra L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.

Fibroscan Marqueurs sériques oui non Refaire les examens Sem/mois non oui PBH

Conclusion Le Fibrotest et le Fibroscan sont les seuls validés par la HAS, pour la PEC initiale des VHC sans co-morbidité . Respect des règles d’utilisations et d’interprétations. ( cout – Dg erroné ) Les moyens non invasifs représentent une nouvelle ère dans la prise en charge des hépatopathies chroniques peut être même aigues. Leur place est aussi prometteuse dans l’avenir pour le dépistage des maladies hépatiques chroniques et chez les sujets a risque: alcool – diabète.