INSUFFISANCE OVARIENNE PREMATUREE Julie BENARD, DES, mars 2010

Cas clinique Mme F. 25 ans consulte pour aménorrhée secondaire. Elle se plaint de bouffées de chaleur. Elle a comme antécédents une maladie de Hashimoto traitée par du Lévothyrox. Elle mesure 165 cm et pèse 57 kg. Dans ses antécédents familiaux: cancer du sein à 65 ans chez la grand-mère paternelle.

Rappeler les éléments de diagnostic étiologique de cette aménorrhée. Rappeler la définition et les principales étiologies de l’insuffisance ovarienne prématurée. Prise en charge thérapeutique de l’aménorrhée et modalités de suivi. Prise en charge de l’infertilité.

Aménorrhée secondaire Etiologies: grossesse, causes hypothalamiques (fonctionnelles ) hypophysaires, SOPK, hyperprolactinémie, causes cervico-utérines, POF ATCD personnels: curetage(s), maladies chroniques, radiothérapie ATCD familiaux Évaluation nutritionnelle Prise médicamenteuse

Examen clinique: BMI, signes d’hyperandrogénie, galactorrhée Examens biologiques : bHCG, PRL, FSH, LH, estradiolémie, testostérone Echographie pelvienne

Définition de l’insuffisance ovarienne prématurée (POF) Origine périphérique, hypogonadisme hypergonadotrope Aménorrhée primaire ou secondaire Avant l’âge de 40 ans Taux de FSH > 30 mUI/l (40) à 2 reprises à 1 mois d’intervalle Forme avec impubérisme et aménorrhée primaire +/- retard de croissance Forme avec aménorrhée secondaire, caractères sexuels secondaires présents Prévalence 1-2 %

Physiopathologie Atrésie folliculaire ou apoptose accélérée Causes toxiques Turner, pré-mutation FMR1, Galactosémie Blocage de la maturation folliculaire Causes auto-immunes BPES Mutation inactivatrice du gène du récepteur de la FSH, de la LH Déficits enzymatiques Déplétion primitive du stock de follicules primaires (le plus rare) Défaut de sélection

Etiologies Idiopathique 90 % Causes génétiques : Turner, Prémutation FMR1, BPES, … Causes auto-immunes: isolée ou association de MAI, APECED, … Causes toxiques, iatrogènes : chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie…

Syndrome de Turner 150 naissances /an en France Caryotype 45 XO ou mosaïque ou délétions petite taille Insuffisance ovarienne variable Syndrome dysmorphique Malformations rénales, cardiaques, osseuses Endocrinopathies (hypothyroïdie)

Blépharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome (BPES) Autosomique dominante, rare Gène FOXL2 (locus 3q23) Syndrome malformatif ophtalmologique - réduction des fentes palpébrales (blépharophimosis) - ptosis - épicanthus inverse Si isolé BPES type II + insuffisance ovarienne BPES type I (tableau clinique de résistance ovarienne aux gonadotrophines) hypogonadisme hypergonadotrope

Syndrome de l’X fragile Répétition anormale de triplets CGG en amont du gène (locus Xq27.3) Sujet atteint > 200 triplets Sujet prémuté, asymptomatique 60-200 Association entre prémutation X-FRA et POF (15 % des prémutées) Recommandations de la SOGC consentement avant test génétique ATCD familiaux de Syndrome de l’X-FRA, de retard mental chez des mâles ou de POF ATCD personnel d’autisme, de retard mental ATCD personnels d’infertilité avec FSH élevée

Polyendocrinopathie de type I APECED Autosomique récessif Gène AIRE (21q22-3) Endocrinopathies (IS, hypoparaT, POF (60 %), diabète type I, hypothyroïdie...) + atteinte ectodermique (vitiligo, alopécie, dystrophie unguéale…) candidose cutanéo-muqueuse chronique APS II POF dans 10 % des cas

Mutation du gène du FSH-R Locus 2p11 Mutation inactivatrice Aménorrhée I + ovaires de taille subnormale + follicules au stade pré-antral Cas rares (Finlande +++) PEC de l’infertilité: accessible à une MIV

Auto-immunité Origine auto-immune difficile à démontrer Contexte familial ++, présence de pathologie AI Dosage Ac ? Anti ovaires: pas d’intérêt, non Sp Pas de valeur diag, pronostic ou thérapeutique Anticorps anti-cellules productrices de stéroïdes, anti-surrénales Corticoïdes pas d’utilité prouvée Forges et al, 2004, Hum Reprod Update

Clinique Manifestations vaso-motrices : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, érythème de la tête et du cou Signes d’hypoestrogénie: sécheresse vaginale, dyspareunies, incontinence urinaire, dysurie Trouble de l’humeur Modifications cutanéo-muqueuses et phanériennes À long terme, ostéopénie, ostéoporose avec risques de fractures Risque cardio-vasculaire augmenté

Démarche étiologique (1) Anamnèse ATCD familiaux: âge de la ménopause, cas d’IOP pathologies auto-immunes, retards mentaux… FAIRE ARBRE GENEALOGIQUE ATCD personnels: chimiothérapie, radiothérapie, maladie auto-immune Âge de la ménarche, historique des cycles menstruels, date de l’aménorrhée

Démarche étiologique (2) Examen clinique Syndrome dysmorphique Retard de croissance Caractères sexuels secondaires Examen gynécologique: trophicité vaginale En faveur d’une pathologie auto-immune associées: goître, frilosité, prise de poids constipation, mélanodermie

Démarche étiologique (3) Signes d’orientation étiologique Retards mentaux chez les garçons de la famille  Prémutation de l’X fragile Petite taille, dysmorphie  Turner Syndrome malformatif ophtalmique, chirurgies palpébrales dans l’enfance  BPES …

Démarche étiologique (4) Examens complémentaires FSH, (LH), estradiol TSH, Ac anti-TPO, Ac anti-TG Glycémie à jeun, calcémie, cortisolémie Caryotype: anomalie du X, recherche de la prémutation FMR1 (I: cas familiaux d’IOP, ATCD familiaux de retard mental) Echographie pelvienne : V ovaire, follicules Appréciation de la réserve ovarienne: AMH, inhibine B Enquête dans la famille du cas

Complications Conséquences physiques, fonctionnelles et psychologiques Infertilité Conséquences métaboliques, cardiovasculaires et osseuses

Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009 357 patientes entre 1997-2008 Caractéristiques cliniques et hormonales Ovaires: écho, biopsies Étude génétique Ostéodensitométrie

Bachelot et al. Eur Jour of Endocrinol, 2009 Résultats 76 % cas puberté normale et aménorrhée II 14 % histoire familiale 14 % auto-imunité < 10 % cause identifiée Anom chr X: 8 patientes, pré-mutation FMR 1: 8 patientes, mutation gène FSHR:1 patiente 71 % cas absence de follicules 43 % ostéopénie

Objectifs de la prise en charge Substitution hormonale Prise en charge de l’infertilité 3-10 % grossesse spontanée Prise en charge psychologique Informer du diagnostic, utiliser les bons termes Expliquer la prise en charge Conseil génétique

Prise en charge de l’aménorrhée primaire (1) Développement mammaire Compenser la carence oestrogénique Sans stopper la croissance

Prise en charge de l’aménorrhée primaire (2) Faibles doses d’estrogènes,  progressive 17--estradiol par voie orale ou cutanée Ex: Provames 1 mg, 1/4 cp/j Vers l’âge de 14 ans ( risque de maturation osseuse précoce , sauf si traitement par GH) Ajout d’un traitement progestatif (au moins 10 j/mois) après 2 ans de ttt estrogénique (séparément ou en association) Ex: Utrogestan 100 mg 2 cp/j

Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (1) Compenser la carence oestrogénique Éviter l’hyperplasie endométriale et d’AK Non contraceptif Si pas de désir de grossesse: contraception oestroprogestative Jusqu’à l’âge physiologique de la ménopause Après 50 ans , balance bénéfice/risque cancer du sein

Prise en charge de l’aménorrhée secondaire (2) Ethinylestradiol ou 17--estradiol po ou cutané Ex: Oromone 2mg/j Progestatifs 12 j/mois ou continu Ex: Surgestone 0,250 mg 1 cp/j Associations pilule Préférence de la patiente ATTENTION aux CI des Estrogènes

Règles hygiéno-diététiques Arrêt du tabac Régime riche en calcium Vitamine D, biphosphonates Activité physique régulière maintien de la masse osseuse

Suivi Clinique : amélioration des bouffées de chaleur Ostéodensitométrie: lors du dg puis tous les 2-3 ans Bilan lipidique Bilan thyroïdien FCV, mammographie

Prise en charge de l’infertilité Taux de grossesse spontanée faible (1-5 %) FIV avec don d’ovocytes Taux de grossesses 25 à 40 % par cycle Possibilités de préservation de la fertilité?

Préservation de la fertilité Indications - classiques traitement gonadotoxiques - autres … Stimulation (sauf pathologie hormonodpdte) Congélation ovocytes ou d’embryons (si en couple) Ovariectomie totale ou partielle unilatérale puis cryopréservation de fragments ovariens Réimplantation orthotopique ou hétérotopique Discuter dans les POF génétiques Ex Turner avec atteinte modérée (follicules présents) (même avant la puberté)

Préservation de la fertilité dans les syndromes de Turner 57 patientes, follicules dans 26 % des cas Présence de follicules corrélée à: - caryotype - taux normaux de FSH - AMH > 2 pmol/l - ménarche spontanée - signes de puberté spontanés Possibilités de préservation de fertilité vers 13-14 ans, compréhension possible Pas de garantie de résultats Grossesse à risque Conseil génétique DPI DPN Borgström et al, 2009, J Clin Endocrinol Metab.

Perspectives Nombreux gènes candidats : BMP 15, GDF9… Diagnostic précoce Amélioration des connaissances sur la physiopathologie Stratégies de préservation de la fertilité

Bibliographie Christin-Maitre S, Pasquier M, Donadille B, Boucahrd P. Premature ovarian failure. Ann Endocrinol 2006;67:557-66 R Braham S Christin-Maitre. Insuffisance Ovarienne Prématurée. EMC, Christin-Maitre S, Braham R. General Mechanisms of premature ovarian failure and clinical check-up. Gynecol Obstet Fertil. 2008 Sep;36(9):857-61 Bachelot et al. Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur Jour of Endocrinol 2009; 161: 179-187. Forges et al. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. Hum Reprod Update, 2004 Vol.10, No.2 pp. 163-175. Borgström et al. Fertility preservation in girls with Turner syndrome:prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab. January 2009, 94(1):74-80. R.L. Humbel. Maladies auto-immunes des glandes endocrines. GEAI, oct 2002, N°5. Christin-Maitre et al. The role of hormone replacement therapy in the management of premature ovarian failure. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008 february; 4 (2): 60-1. Reyss A.C., Christin-Maitre S. Les gènes et l’insuffisance ovarienne prématurée. Medecine de la reproduction 2006, vol.8, n°3, 225-231. SOGC, CCMG. Fragile X testing in obstetrics and gynaecology in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2008 Sep;30(9): 837-46.