DÉFENSES NON-SPÉCIFIQUES DE L’ORGANISME

Composant Fonction PEAU ET MUQUEUSES Facteurs mécaniques Épiderme Forme une barrière physique qui bloque l’infiltration des microbes. Muqueuses Empêchent la pénétration d’un grand nombre de microbes, mais de façon moins efficace que la peau intacte. Mucus Emprisonne les microbes dans les voies respiratoires et le tube digestif. Poils Filtrent les microbes et la poussière dans le nez. Cils Conjointement avec le mucus, emprisonnent et retirent les microbes et la poussière des voies respiratoires supérieures. Appareil lacrymal Dilution et élimination des substances irritantes et des microbes par les larmes. Salive Enlève les microbes de la surface des dents et des muqueuses de la bouche. Urine Élimine les microbes de l’urètre. Défécation et vomissement Expulsent les microbes de l’organisme. Facteurs chimiques Acidité de la peau Empêche la croissance de plusieurs microbes. Acides gras insaturés Substance antibactérienne du sébum. Lysozyme Substance antimicrobienne présente dans la sueur, les larmes, la salive, les sécrétions nasales et les liquides tissulaires. Acide hyaluronique Empêche la propagation des agents nocifs dans l’infection localisée. Suc gastrique Détruit les bactéries et la plupart des toxines dans l’estomac.

SUBSTANCES ANTIMICROBIENNES Interférons Protègent les cellules hôtes non infectées contre les infections virales. Complément Entraîne la lyse des microbes, favorise la phagocytose, joue un rôle dans l’inflammation et sert d’agent chimiotactique. CELLULES TUEUSES NATURELLES (CELLULES NK) Détruisent une grande variété de microbes et certaines cellules tumorales. PHAGOCYTOSE Ingestion et destruction de particules étrangères par les neutrophiles, les éosinophiles et les macrophages. REACTION INFLAMMATOIRE Emprisonne et détruit les microbes et répare les tissus. FIÈVRE Intensifie les effets des interférons, inhibe la croissance de certains microbes et accélère les réactions organiques qui favorisent la réparation.

ACTIVATION DU COMPLEMENT

LÉSION DES TISSUS GUÉRISON LÉSION DES TISSUS GUÉRISON Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Chaleur Rougeur Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Élimination des débris de la région infectée Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Douleur Tuméfaction Fuite des protéines de coagulation Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Augmentation de l’oxygène et des nutriments Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation GUÉRISON LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Ralentissement du débit sanguin Chaleur Rougeur Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Augmentation de l’oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite des protéines de coagulation Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Douleur Tuméfaction Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Formation possible de pus Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Élimination des débris de la région infectée GUÉRISON

MÉDIATEURS CHIMIQUES LIBÉRÉS AU COURS DE LA RÉACTION INFLAMMATOIRE Médiateur chimique Source Effets physiologiques Histamine Granules des granulocytes basophiles et des mastocytes; libérée en réaction à un traumatisme mécanique, à la présence de certains microorganismes et de substances chimiques libérées par les granulocytes neutrophiles. Facilite la vasodilatation locale des artérioles; augmente localement la perméabilité des capillaires, ce qui favorise la formation d’exsudat. Kinines (bradydinine et autres) Une protéine plasmatique, le kininogène, est clivée par une enzyme, la kallicréine, et d’autres protéases qui se trouvent dans le plasma, l’urine, la salive et les lysosomes des granulocytes neutrophiles ainsi que d’autres types de cellules; le clivage libère des kinines actives. Même action locale que l’histamine sur les artérioles et les capillaires; déclenche en outre le chimiotactisme des leucocytes et stimule la libération d’enzymes lysosomiales par les granulocytes neutrophiles, favorisant de la sorte l’apparition d’autres kinines; la bradykinine provoque l’oedème et la douleur en agissant sur les neurofibres sensitives. Eicosanoïdes : prostaglandines (PG) et leucotriènes (LT) Molécules d’acides gras produites à partir de l’acide arachidonique; se trouvent dans toutes les membranes cellulaires; synthétisées par les enzymes lysosomiales des granulocytes neutrophiles et d’autres types de cellules. Sensibilisent les vaisseaux sanguins aux effets d’autres médiateurs de la réaction inflammatoire: peuvent eux-mêmes causer l’inflammation; et provoquer la douleur.

MÉDIATEURS LIPIDIQUES ouvrons une parenthèse… (

Dû à leur nature amphipathique, les phospholipides s’assemblent spontanément pour former des bicouches fermées

Phospholipides Diacylglycérol (DAG) Acide Inositol phosphatidique phosphates (IPx) PLC Acide phosphatidique PLD Phospholipides Acide arachidonique Lyso-PAF PLA2 Phosphoinositol phosphates (PIPx) PI3-K

La cascade de l’acide arachidonique PROSTAGLANDINES THROMBOXANES ACIDES EPOXY- EICOSATRIÈNOÏQUES CYCLOOXYGÉNASES CYTOCHROME P-450 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 12-LIPOXYGÉNASE 15-LIPOXYGÉNASE 5-LIPOXYGÉNASE 12-HETE HEPOXILINES 15-HETE LEUCOTRIÈNES

La voie de la Cyclooxygénase COOH O OH PGH2 PGE2 PGI2 TXA2 Cyclooxygénase AA PGG2 Thromboxane synthase Prostacycline

Quelques caractéristiques des prostaglandines TXA2 stabilité 30-40 sec  TXB2 Contraction de l’aorte / Agrégation des plaquettes PGF2a (série F) Contraction des muscles lisses PGE2 (série E) Relaxation des muscles lisses, vasodilatateur Augmente l’AMP-cyclique Inhibe les fonctions des leucocytes PGI2 stabilité de quelques sec  PGF1 Vasodilation / Inhibition de l’agrégation des plaquettes Inhibition des fonctions leucocytaires Augmente l’AMP-cyclique

Prostaglandine Endoperoxide Synthase (Cyclooxygénase; COX; EC 1.14.99.1) Type I (COX-1) T ype II (COX-2) •Chromosome 9 •Chromosome 1 •ARNm de 3.0 kb •ARNm de 4.5 kb •Exprimée constitutivement dans la plupart des tissus •Inductible: -cytokines (IL-1, TNF) -endotoxines -particules opsonisées •Rôle physiologique: -activité des plaquettes -protection du tractus gastrointestinal -fonctions rénales •Rôle physiologique: -fonctions rénales -reproduction -système nerveux central •Rôle pathophysiologique: -cancer -inflammation -douleur

Cellules endothéliales Les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 (COXIBs) comme le Vioxx peuvent favoriser la formation de thrombus, en diminuant sélectivement la génération de prostanoïdes anti-thrombotiques (PGI2) Cellules endothéliales (COX-2) Plaquettes (COX-1) NSAID (non-spécifique) X COXIB (COX-2-spécifique) X PGE2, PGI2 Vasodilatation, Anti-thrombotique TXA2 Vasoconstriction, Pro-thrombotique

La cascade de l’acide arachidonique PROSTAGLANDINES THROMBOXANES ACIDES EPOXY- EICOSATRIÈNOÏQUES CYCLOOXYGÉNASES CYTOCHROME P-450 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 12-LIPOXYGÉNASE 15-LIPOXYGÉNASE 5-LIPOXYGÉNASE 12-HETE HEPOXILINES 15-HETE LEUCOTRIÈNES

Glutathion-S-Transférase) La voie de la 5-Lipoxygénase COOH ACIDE ARACHIDONIQUE 5-Lipoxygénase OOH COOH 5-HpETE 5-Lipoxygénase COOH LTC4 synthase (LTA4 Glutathion-S-Transférase) O LTA4 OH COOH LTC4 LTA4 Hydrolase S CH 2 C H H2O 5 11 CHCONHCH COOH 2 NHCOCH CH CHCOOH 2 2 LTB4 NH HO 2 OH COOH …LTD4, LTE4

Activation & Chimiotaxisme - Constriction des muscles lisses du Activités biologiques des leucotriènes OH COOH S CH2 HO OH C5H11 CHCONHCH2 COOH COOH NHCOCH2 CH2 CHCOOH NH2 LEUCOTRIÈNE B4 (LTB4) LEUCOTRIÈNE C4 (LTC4) Activation & Chimiotaxisme des phagocytes - Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire - Augmente la perméabilité vasculaire Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et du BLT2 ont été développés. In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites inflammatoires.

LES ACIDES GRAS INSATURÉS OMEGA-3

Métabolisme des acides gras omega-3/omega-6 COOH OH O COOH COOH (C20:4 n-6) LTA4 PGG2 AA (LTB4, LTC4,…) (PGE2, PGI2, TXA2…) 5-Lipoxygénase Cyclooxygénase EPA (C20:5 n-3) O COOH COOH O COOH O OH O LTA5 PGG3 (LTB5, LTC5,…) (PGE3, PGI3, TXA3…)

MÉDIATEURS LIPIDIQUES …fermons la parenthèse )

Médiateurs lipidiques de l’inflammation “Les médiateurs lipidiques issus des oméga-3 sont moins pro-inflammatoires que ceux issus des oméga-6”

LÉSION DES TISSUS GUÉRISON LÉSION DES TISSUS GUÉRISON Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Chaleur Rougeur Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Élimination des débris de la région infectée Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Douleur Tuméfaction Fuite des protéines de coagulation Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Augmentation de l’oxygène et des nutriments Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation GUÉRISON LÉSION DES TISSUS Libération des médiateurs chimiques (histamine, complément, kinines, prostaglandines, etc.) Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes dans la région (chimiotactisme) Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquides hors des capillaires (formation d’exsudat) Migration vers le siège de la lésion Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Ralentissement du débit sanguin Chaleur Rougeur Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Augmentation de l’oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l’espace interstitiel Fuite des protéines de coagulation Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes (par les granulocytes neutrophiles puis par les macrophagocytes) Processus de cloisonnement (formation d’un caillot qui isole la région infectée) Douleur Tuméfaction Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l’élévation de la température Formation possible de pus Possibilité de réduction temporaire de la mobilité de l’articulation Une plaque de fibrine temporaire forme une structure en vue de la réparation Élimination des débris de la région infectée GUÉRISON