TRITHERAPIE DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin

RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001

RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 70% 55% 41% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001 AP + PEG IFN + Riba 2010

Trithérapie Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir La résistance La tolérance

Cycle de réplication du VHC : des cibles thérapeutiques potentielles

Enzymes du VHC Cibles Therapeutiques Replication complex McGovern et al. Hepatology 2008

Monotherapie Telaprevir n=34 génotype 1 naifs

Tritherapie Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine Study Time (in Days) Limit of Quantitation Limit of Detection

Trithérapie Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir La résistance La tolérance

Advance: Telaprevir Naïfs, Génotype 1 TVR750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 Peg-IFN2a + RBV Suivi Pas de eRVR TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 Peg-IFN2a + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 350 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 8 12 24 36 48 60 72 Semaines de traitement 10 10

Advance Delta= 31% % SVR Jacobson et al, AASLD 2010

Advance % Jacobson et al, AASLD 2010

TRITHERAPIE (Telaprevir) en fonction de la fréquence (2 ou 3 /jour) et du type d’IFN PEG q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. Gastroenterology in press 13

RVS chez les malades avec RVR q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b 100 80 60 40 20 93 92 91 91 Patients with SVR (%) n/N = 29/32 27/29 30/33 24/26 RVR = rapid virologic response=undetectable HCV RNA at Week 4

Realize: Telaprevir Non répondeurs, Génotype 1 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 260 Peg-IFN2a + RBV TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 260 Peg-IFN2a + RBV Suivi N = 130 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 4 12 24 28 36 48 60 72 Semaines de traitement 15 15

Realize Delta= 47% % SVR Press Release

Realize RVP en fonction de la réponse antérieure

Trithérapie Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir La résistance La tolérance

Sprint-2 Boceprevir, Naïfs, Génotype 1 eRVR Peg-IFN2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Suivi Peg-IFN2b + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Suivi N > 1000 Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24 4 12 24 28 36 48 60 72 Semaines de traitement 19 19

Sprint-2 Delta= 28% % SVR Poordad et al., AASLD 2010

RESPOND-2 : Boceprevir, Rechuteurs/Non Répondeurs, Génotype 1 Peg-IFN2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV eRVR Suivi Peg-IFN2b + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN2b + RBV Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Suivi N = 375 Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) 4 12 24 36 48 60 72 Semaines de traitement 21 21

Respond-2 Delta= 45% % SVR Bacon et al. AASLD 2010

en fonction de la réponse antérieure Respond-2: RVS en fonction de la réponse antérieure %RVS Bacon et al. AASLD 2010

Trithérapie Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir La résistance La tolérance

Résistance Anti-protease PEG+Riba sensible sensible résistant

Telaprevir en monothérapie n=34 génotype 1 naifs

Inhibiteurs de protéase: des mutations croisées * Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour **   Mutations associées à la resistance in vitro C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462.

Mutation de résistance au bocéprevir : persistance après l’arret traitement Taux de retour au virus sauvage selon le type de résistance au Bocéprévir 100 80 60 Taux cumulatif de retour au virus sauvage Par type de résistance au bocéprévir (%) 40 V36M L’étude du suivi à long terme sur 3 ans des 604 patients ayant reçu du bocéprevir dans les études des patients naïfs (SRINT-1) et dans les études des patients non répondeurs (P03659, P04887) montre que la réponse virologique soutenue persiste au moins deux ans après l’arrêt du traitement chez les 290 patients répondeurs. Chez les 174 patients ayant développé une résistance au bocéprévir (112 patients R155K, 94 patients T54S, 95 patients V36M), le temps de disparition de ces mutations est variable selon les mutations, reflétant de façon indirecte le fitness de ces résistances T54S 20 R155K toute mutation 0,5 1 1,5 2 Années après la fin du traitement EASL 2010 – Vierling et al 28

Trithérapie Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir La résistance La tolérance

Tolérance Telaprevir Boceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) (Sévère 7%) Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts pour ES: 13 – 20% Arrêts pour ES: 9-19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

Rash sous telaprevir V De Ledinghen, personnal data

En pratique … Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++ Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir) Risque de résistance: Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si virémie positive à S4 si rebond > 1log Durée de traitement en fonction de la réponse (eRVR) Lead in phase: Traitement à la carte ?

Conclusions La trithérapie permet un gain de RVS d’au moins 30 % chez les patients génotype 1. Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients. Peu ou pas de données dans les populations particulières: coinfectés VIH, cirrhotiques, greffés….

ATU de cohorte Génotype 1 Cirrhose Child A Non co-infecté HIV, HBV Non répondeur partiel ou rechuteur Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2b + RBV Peg-IFN2a + RBV TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV 36 24 12 48 28 4 Semaines de traitement Traitement OU