Textes http://www.legifrance.gouv.fr DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain Journal officiel des Communautés européennes 1.5.2001 L 121/34 http://europa.eu.int ____________________________________________________ LOI n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique http://www.legifrance.gouv.fr La transformation des Comités Consultatifs des Personnes en matière de Recherche Biomédicale (CCPPRB) en comités de protection des personnes (CPP) en application de la loi du 9 août 2004 Rapport de l’IGAS, juillet 2005 http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr

Synthèse des nouveautés au regard du dispositif préexistant et des conséquences pour les promoteurs institutionnels

L'initiateur de la recherche Loi relative à la politique de santé publique (art. L. 1121-1 CSP*) Directive 2001/20/CE (art. 2) Promoteur : personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une RBM* sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu Promoteur : personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai Promoteur établi dans la CE* ou un représentant légal dans la CE* *CSP : Code de la santé publique *RBM : Recherche biomédicale *CE : Communauté européenne

Promotion institutionnelle et promotion industrielle (1) Hypothèse physiopathologique Analyse des besoins de santé Analyse de marché Plans de développement Investigateur Consultants Expertise externe Promoteur institutionnel Promoteur industriel Investigateurs CPP et autorité compétente

Promotion institutionnelle et promotion industrielle (2) CPP et autorité compétente Vigilance Comités de surveillance Comités de surveillance Contrôles Soumission d'un article à un journal Soumission d'un dossier aux pouvoirs publics Révision par les pairs Autorisation de mise sur le marché Publication Débat Vigilance, marché

Des responsabilités accrues Responsabilités civiles et pénales Demandes d’autorisation Pharmacovigilance Bonnes pratiques cliniques et monitoring

De nouvelles exigences Recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre qu’après Avis favorable du CPP* et Autorisation de l’AC* Possibilité d’effectuer des demandes simultanées auprès du CPP* et de l’AC* AC* ? AFSSAPS* = recherches portant sur certains produits (art. L. 5311-1 du CSP*) Ministre chargé de la Santé dans les autres cas *CSP : Code de la santé publique *CPP : Comité de protection des personnes *AC : Autorité compétente *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Un interlocuteur unique Demandeur unique : promoteur établi dans la CE* À défaut, son représentant légal Promoteur  Personne physique ou morale Prend l’initiative d’une recherche sur l’être humain Assure la gestion Vérifie que son financement est prévu Si plusieurs personnes à l’initiative = désignation d’un seul promoteur *CE : Communauté européenne

Demande d’autorisation : documentation et formulaires (UE) Standardisation des pratiques au niveau communautaire European Commission, avril 2004 Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of a substantial amendments and declaration of the end of the trial Guide et formulaire disponibles sur http://eudract.emea.eu.int/ Opérationnels depuis le 1er mai 2004

Demande d’autorisation : documentation et formulaires (France) AFSSAPS* phase pilote – mai 2004 Liste des documents requis par l’AFSSAPS* pour une demande d’évaluation d’un essai clinique de médicaments dans le cadre de la phase pilote simulant une demande d’autorisation d’essai clinique selon les modalités prévues par la directive 2001/20/CE Demande d’autorisation auprès de l’AFSSAPS* pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France Documents disponibles sur le site de l’AFSSAPS* : http://afssaps.sante.fr/ *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Réponse de l’autorité compétente En France les délais seront fixés par décret à paraître La directive prévoit un délai maximal de 60 jours à compter de la réception de la demande en bonne et due forme Sans objection à l’issue du délai : autorisation tacite Autorisation écrite et délai porté à 90 jours en matière de Médicament de thérapie génique Thérapie cellulaire somatique (thérapie cellulaire xénogénique) OGM

Les délais pour la France seront définis par voie réglementaire L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes (suite) Délais selon directive 2001/20/CE CE*  avis écrit 60 j. 35 j. Protocole 60 j. AC  autorisation Amendement (substantiel) Les délais pour la France seront définis par voie réglementaire *CE : Comité d'éthique

Le contenu des dossiers d’autorisation d’essais cliniques Autorisations d’essai clinique : le dossier Dossier administratif Dossier de l’essai clinique Protocole Notice d’information Consentement Brochure investigateur Dossier du(des) médicament(s) expérimental(aux) (ME) ME testé Comparateur(s) + +

Le contenu du dossier d’autorisation du médicament expérimental Dossier du médicament expérimental (DME) Toutes données disponibles sur le ME* Qualité pharmaceutique (OGM compris) Données non cliniques Données cliniques Si le médicament à l’étude dispose d’une AMM en France DME « allégé » ou « simplifié » La partie 1 « Qualité pharmaceutique » n’est pas requise Il faut distinguer si l’utilisation du ME* est conforme à l’AMM ou non conforme *ME : Médicament expérimental

Le contenu du DME* « allégé » ou « simplifié » AMM Données non cliniques Données cliniques Commentaires Utilisation conforme à l’AMM (populations, forme, posologie, indications) Résumé des caractéristiques produits (RCP) RCP* Utilisation non conforme à l’AMM RCP* + données non cliniques disponibles le cas échéant RCP* + données cliniques disponibles le cas échéant Données sous- tendant le rapport bénéfice/risque de l’essai *DME : Dossier du médicament expérimental *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

Le contenu du dossier : les différents items Formulaire identique pour La demande d’autorisation auprès de l’AFSSAPS* La demande d’avis au CPP pour un essai clinique portant sur un médicament à usage humain en France La demande d’autorisation comprend de nombreux items qui, pour certains d’entre eux, nécessitent de la part des promoteurs, y compris institutionnels, la synthèse des données sur les produits expérimentaux qui n’étaient pas sollicitées dans le cadre du système de notification *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Le recueil d’informations Conséquence particulière pour les promoteurs institutionnels : capacité à recueillir toutes les données requises ? Le promoteur institutionnel ne dispose pas des données relatives à la molécule en possession du fabricant ou de la société ayant la molécule en portefeuille Les essais de stratégies médicamenteuses (thérapeutiques) en santé publique, qui testent des molécules dans des populations spécifiques ou pour des pathologies rares, ne sont pas toujours réalisés en accord avec les stratégies internationales de développement des firmes Études à promotion institutionnelle portant sur des précisions d’indication dans des populations peu souvent étudiées : pédiatrie, gériatrie… nécessité de l’accord du fabricant dans la coélaboration du dossier d’autorisation

L’évaluation du dossier (suite) ≤ J 30 Réponse initiale à la demande Pas d’objection Questions Objections J 30 L’EG* commence J 60 Décision finale : autorisation du refus J 44 Réponse aux questions Essai phase I et dossiers médicaments allégés (AMM par exemple) J 14  J 24  J 30 *EG :

Directive essais cliniques 2001/20/CE-EudraCT Pourquoi un n° EudraCT ? N° EudraCT : référence unique de l’essai clinique dans toute l’Europe N° EudraCT utilisé sur tous les documents de l’essai (ex. SUSAR*) Utilisation de plus d’un n° EudraCT/essai  INTERDITE *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions

Obtention d’un n° EudraCT Site EudraCT Promoteur  Demande d’un code de sécurité http://eudract.emea.eu.int Retour e-mail code sécurité e-mail  Demande d’un n° EudraCT Retour e-mail n° EudracT e-mail

La mise en place de l’essai (suite) Promoteur Soit est établi dans la Communauté européenne Soit a un représentant légal dans la Communauté Les contacts en France ? Modalités du dépôt du dossier Parallèles ou séquentiels à la discrétion du demandeur Dans la région de l’investigateur coordonnateur Les contacts investigateur-comité ?

Contenu du dossier de demande Lettre de demande d’avis (d’autorisation) Médicament : n° EudraCT Brochure investigateur Protocole de l’étude (anglais autorisé) et résumé (français) Un élément majeur dans la présentation du dossier : l’évaluation de la balance bénéfices/risques

Contenu du dossier (suite) La liste de tous les investigateurs avec leurs CV L’attestation d’assurance et les conditions d’indemnisation en cas de dommages Les lieux où se déroulera l’essai L’existence d’un comité de surveillance indépendant si prévu

Contenu du dossier (suite) Le mode de recrutement des sujets L’inscription sur le fichier des volontaires si nécessaire Le montant des indemnités compensatoires Le délai de réflexion donné au sujet pour signer le consentement La notice d’information et de consentement (français)

L'information du patient Porte sur l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche Comporte l’ensemble des informations sur les bénéfices attendus , les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme Donne les alternatives médicales si elles existent Précise les modalités de prise en charge à la fin de l’essai en cas d’arrêt prématuré de celui-ci ou en cas d'exclusion de la recherche Précise les modalités d’indemnisation s’il y a lieu Atteste des conditions d’assurance du promoteur

L'information du patient (suite) Rappelle la possibilité pour le sujet d’interrompre sa participation sans risque pour son suivi médical Précise la durée d’exclusion d’une autre étude Informe les sujets de la possibilité, s’ils le souhaitent, d'avoir communication au cours ou à l'issue de la recherche, des résultats globaux de la recherche et des informations concernant sa santé Est obligatoirement rédigée en français Fait état des deux avis du CPP et de l'AC Texte écrit

Le consentement Le CPP détermine si un délai de réflexion est nécessaire entre l'information et la signature du consentement

Le rôle du comité Le comité peut Demander un comité de surveillance Demander l’inscription des sujets sur la liste des volontaires si le protocole leur paraît le nécessiter Modifier le montant des indemnités proposées Préciser le délai de réflexion Demander des modifications du protocole et du formulaire d’information (une demande)

Le rôle du comité (suite) Le comité est informé des modifications demandées par l’autorité compétente Donne un avis favorable obligatoire Dans un délai qui sera fixé par voie réglementaire Des éléments importants Les dossiers déposés à l’autorité compétente et au comité sont très proches : cela devrait faciliter les échanges Les modalités des contacts entre autorité compétente et comité restent à définir De nouvelles dispositions pour les personnes protégées

Le rôle du comité (suite) Si avis défavorable du CPP Possibilité de demander au ministre de la Santé un second examen par un autre CPP (l’autorité compétente n’a aucune obligation de surseoir à statuer dans l’attente du second examen) Donner un avis consultatif sur les protocoles portant sur des recherches visant à évaluer des soins courants Donner un avis sur les banques d’échantillon biologique et l’information délivrée aux patients sur l’utilisation des échantillons.

Femmes enceintes, parturientes et mères qui allaitent Mineurs Recueil du consentement des volontaires Cas particulier des volontaires protégés Condition de participation des personnes protégées à une recherche biomédicale Femmes enceintes, parturientes et mères qui allaitent Mineurs Personnes majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement Priorité : réaliser ces essais sur des personnes non protégées À défaut, recherche possible si Importance du bénéfice escompté pour la personne protégée de nature à justifier le risque prévisible encouru ou Justifiée au regard du bénéfice escompté pour d’autres personnes se trouvant dans la même situation. Les risques et contraintes doivent présenter un caractère minimal

Recueil du consentement des personnes protégées Les mineurs non émancipés Les titulaires de l’autorité parentale ou Seulement le parent présent si la recherche est réalisée à l’occasion d’actes de soin, qu’elle ne comporte pas de risque prévisible sérieux et que l’autre titulaire ne peut pas donner son accord dans un délai satisfaisant

Recueil du consentement des personnes protégées Le mineur ou majeur sous tutelle  Le représentant légal Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain : autorisation du conseil de famille (si est constitué) ou autorisation du juge des tutelles

Recueil du consentement des personnes protégées Le majeur sous curatelle  L’intéressé assisté de son curateur Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles sur l’aptitude à consentir du majeur Si inaptitude, décision revient au juge des tutelles

Recueil du consentement des personnes protégées Les personnes hors d’état d’exprimer leur consentement La personne de confiance ou à défaut La famille Personnes entretenant avec l'intéressé des liens étroits et stables Si risque sérieux d’atteinte au respect de la vie privée ou à l’intégrité du corps humain : autorisation du juge des tutelles

Recueil du consentement des personnes protégées En cas d’urgence Un membre de la famille ou La personne de confiance s’ils sont présents

Information du CPP (suite) Dans un délai d’un an après la fin de l’essai, le comité reçoit un rapport résumé des résultats (délai maximum prévu par la directive) Le comité devrait être informé du contenu et des modalités de l’information donnée aux participants qui demanderont les résultats Délai à déterminer par décret.

Présentation Établi dans l’année suivant l’arrêt ou la fin de la recherche (délai maximum prévu par la directive) Transmission à l’AC Modèle selon l’annexe 1 de l’ICH E3 Délai à déterminer par décret.

Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique : Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national) Nom du produit fini : Volume : Nom de l'ingrédient actif : Page : Titre de l'étude : Chercheurs : Centres d'étude : Publication (référence) : Période étudiée (années) :  (date de la première inscription) (date à laquelle le dernier patient a terminé l'étude) Phase de mise au point : Objectifs : Méthodologie : Nombre de patients (prévus et analysés) : Diagnostic et principaux critères d'inclusion : Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot : Durée du traitement : Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot :

Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique : Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national) Nom du produit fini : Volume : Nom de l'ingrédient actif : Page : Critères d'évaluation : Efficacité : Innocuité : Méthodes statistiques : Résumé - conclusions Résultats en matière d'efficacité Résultats en matière d'innocuité Conclusion : Date du rapport :

Les résultats globaux de la recherche Droit pour les personnes d’être informées des résultats globaux de la recherche selon les modalités précisées lors de leur information

Les résultats individuels Impossibilité pour les personnes d’être informées des résultats individuels

Les modifications substantielles Apportées par le promoteur après le commencement de la recherche Modifications substantielles de nature à Avoir des incidences sur la sécurité des participants ou Changer l’interprétation des pièces scientifiques ou Être significatives de quelque autre point de vue que ce soit Nécessité d’obtenir préalablement Avis favorable du CPP, délai déterminé par décret. La directive prévoit un délai maximal de 35 jours à compter de la réception Autorisation de l’Autorité compétente A défaut, la modification ne peut être mise en oeuvre

Susceptibles de porter atteinte à la sécurité des participants Les faits nouveaux Déroulement de la recherche ou développement du médicament expérimental Susceptibles de porter atteinte à la sécurité des participants Le promoteur et l’investigateur doivent prendre les mesures de sécurité urgentes appropriées Le promoteur informe sans délai l’AC et le CPP de ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises

Demandes d’informations AC peut demander à tout moment au promoteur Des informations complémentaires Si elle l’estime justifiée (risque pour la santé publique, absence de réponse du promoteur, etc.), l’AC peut demander Que des modifications soient apportées La suspension ou l’interdiction de la recherche Sauf cas de risques imminents, la suspension ou l’interdiction de la recherche ne peut intervenir qu’après la présentation par le promoteur de ses observations

Les amendements au protocole Comme précédemment, le comité donne son avis sur les amendements au protocole, tels que Nouvel investigateur, promoteur, site… Modification des critères de recrutement Modification dans le déroulement de l’étude Prolongation de la durée des inclusions…

Les informations relatives à la protection des personnes Le comité est informé De l’ensemble des événements indésirables attendus (rapport annuel) et inattendus (au cas par cas) De leurs conséquences sur la qualité et la sécurité du produit Toute information pertinente modifiant les conditions de protection des personnes devra conduire à un nouveau formulaire d’information qui devra être validé par le comité

L’information et le consentement pendant l’essai Modification substantielle du protocole Nouvelle information et recueil d’un nouveau consentement des personnes participant à la recherche Contrôle par le CPP Effets indésirables Si nécessaire, information des volontaires et confirmation de leur consentement

Les faits nouveaux après la fin de l’essai

Présentation Pas de protection spécifique du volontaire sauf suivi médical prévu à l’issue de la recherche Pharmacovigilance = déclaration de faits nouveaux En cas de préjudice : couverture d'assurance pendant 10 ans

L'interlocuteur des Autorités compétentes et du Comité de protection des personnes Loi Huriet Investigateur coordonnateur soumet le projet de recherche à l’avis d’un CPPRB Promoteur transmet le projet de recherche au Comité de protection des personnes (CPP) Loi (art. L.1123-6 CSP) Changement d’interlocuteur Changement de dénomination Loi Huriet Avis consultatif CCPPRB Loi (art. L.1123-7 CSP) Avis favorable du CPP Loi Huriet Déclaration d’intention AC Déclaration remplacée par autorisation Loi (art. L.1123-8 CSP) Demande d’autorisation essai clinique auprès AC Nécessité d’avoir une structure réglementaire chez le promoteur pour être l’interlocuteur du CPP et de l’AC

Un nouveau positionnement Le promoteur est désormais dans un positionnement central, et non plus latéral Responsable de la mise en œuvre de la procédure de demande d’autorisation Interlocuteur unique des comités de protection des personnes et des autorités compétentes : aller-retour, demandes d’informations complémentaires désormais articulées par le promoteur et non plus l’investigateur Doit justifier de la pertinence de l’essai, de sa conception, du plan méthodologique L’existence d’une balance bénéfice/risque favorable La description des services participant et la qualité des installations L’aptitude des investigateurs…

Événements et effets indésirables Schéma de notification Notifié par l’investigateur au promoteur Notifié par le promoteur à l’AC (rapport annuel ou déclaration immédiate) et au CPP Promoteur informe les autres investigateurs Promoteur tient des registres détaillés de tous les EI *EI :

Délai de notification prévu par la directive Événement IGI* : notification immédiate suivie d’un rapport écrit détaillé Suspicion d’effets IGI* : notification dans les 15 jours Suspicion d’effets IGI* ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort : notification dans les 7 jours + information sur les suites dans les 8 jours *IGI : Indésirable grave inattendu

Notification investigateur/responsabilités investigateurs Informer immédiatement le promoteur de tous les « événements » indésirables graves EIG-I* EIG-A* (notamment pour vérifier la fréquence) Déterminer la GRAVITÉ et la CAUSALITÉ *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

Pharmacovigilance Pharmacovigilance : responsabilités accrues de promoteur (art. 17 de la directive) Distinction des effets indésirables graves attendus/inattendus Définition des effets attendus pour chaque protocole avant sa mise en œuvre Notification des effets inattendus aux « autorités compétentes » : AFSSAPS*, DGS* (?), future Agence de biomédecine et au CPP, après codification (MedDRA*) et par voie électronique Transmission obligatoire des EIG* à l’EMEA* : institution d’une base de données « Eudravigilance » déjà fonctionnelle actuellement pour les études post AMM *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé *DGS : Direction générale de la santé *MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities *EIG : Événements indésirables graves *EMEA : European medicines agency

Pharmacovigilance (suite) Obligation d’un rapport annuel, par essai clinique, concernant l’interprétation des événements indésirables graves (déclarés/non déclarés) et la sécurité des patients Création en cours d’un module « essai clinique » au sein de cette base Déclaration obligatoire en format électronique (format CIOMS-41) avec codage par le thésaurus Medra, sous délai de 7 jours (décès et mise en jeu du pronostic vital) et 15 jours calendaires (autres effets et faits nouveaux) Nécessité pour les promoteurs institutionnels de créer une fonction transversale de pharmacovigilance, positionnée au centre dans les organigrammes

Difficultés des promoteurs institutionnels Nécessité d’une structure informatisée de PV Acquisition d’un logiciel Personnes dédiées à la saisie Dictionnaire de codage MedDRA* (coût de l’abonnement, possibilité de gratuité si nombre d’EIG-I* < 100/an) Nécessité d’un monitoring exhaustif Recueillir la fréquence des EIG-A* Éviter une sous-déclaration pour les traitements standards *MedDRA : Medical dictionary for regulatory activities *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) Problème de définition des EIG-A* Pour les nouvelles associations de médicaments non décrites dans le RCP* Cas des populations (enfants, sujets âgés) non étudiées dans le RCP* Cas des essais non médicamenteux (radiothérapie, chirurgie) Addition des RCP* ? Refaire essais de toxicité Circuit non défini *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) Modalités de recueil des EIG-A* Formulaire unique ? Recueil sous forme d’événements préidentifiés en fonction du RCP* Enregistrement auprès d’EudraVigilance Par essai ou par promoteur ? Transmission électronique à l’autorité compétente Choix du mode de transmission électronique Interfaçage du logiciel PV* avec EudraVigilance Utilisation du portail EudraVigilance *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *RCP : Résumé des caractéristiques du produit *PV : Pharmacovigilance

Définitions EIG-I/EIG-A Événements indésirables graves inattendus EIG-I* (SUSAR*)  BI* et RCP* Médicament expérimental et comparateur Si augmentation de la fréquence et de la Gravité, l’EIG-A* sera requalifié en EIG-I* Événements indésirables graves attendus = BI* et RCP*  EIG-A* En dehors de l’indication, RCP* et BI* possibles si même population que RCP* et BI* EIG-A* doivent être décrits dans le protocole, la note d’information patient et les documents de référence *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions *BI : Brochure de l'investigateur *RCP : Résumé des caractéristiques du produit

Modalités de déclaration du promoteur 7 j décès risques vitaux EIG-I* EIG-A* PROMOTEUR Pharmacovigilance Base de données "Déclaration" immédiate EIG-I* (AC, CPP, IP essai et IP autres essais/même médicament) Tous faits nouveaux susceptibles de remettre en cause la sécurité des patients "Déclaration "  différée EIG-A* + Rapport annuel de sécurité 15 j autres EIG-I* AC, CPP, (IDMC) EIG-A* -> EIG-I* si évolution inattendue, augmentation fréquence *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus

Rapport annuel de sécurité Rapport annuel de sécurité en 3 parties Un rapport sur la sécurité des participants Texte d’analyse « bénéfice/risque » de tous les EIG* (reliés ou non reliés à 1 méd. de l’essai) Fréquence, gravité, évolution et recommandations nécessaires Un « line listing » des EIG* (reliés à 1 méd. de l’essai) classés par patient (n° identification unique patient) + système organe (l’événement le plus grave étant cité en 1er) Un « tableau récapitulatif global » des EIG* (reliés à 1 méd. de l’essai) classés par système organe, diagnostic, grade et bras de traitement *EIG : Événements indésirables graves

Directive essais cliniques 2001/20/CE Pharmacovigilance Définitions EIG-I* (SUSAR*) et EIG-A* Modalités de notification par l’investigateur et de déclaration par le promoteur Rapport annuel de sécurité Comité indépendant EudraVigilance Difficultés des promoteurs institutionnels *EIG-I : Événements indésirables graves inattendus *EIG-A : Événements indésirables graves attendus *SUSAR : Suspected unexpected serious adverse reactions

Mise en place d’un comité indépendant (IDMC*) fortement conseillée Surveillance des données de tolérance Recommandations d’arrêt de l’essai ou d’amendement Décodage essais en double aveugle pour rapport sécurité Rôle de l’IDMC doit être décrit dans le protocole Recommandations de l’IDMC* doivent être rapportées à l’autorité compétente et au CPP *IDCM : Independant data monitoring committee

Difficultés des promoteurs institutionnels (suite) Promoteur unique -> essais internationaux Difficilement applicable aux promoteurs institutionnels qui collaborent avec d’autres institutions (qui est responsable de la PV* ?) Envisager un promoteur local/pays et donc un n° EudraCT différent/pays Envisager délégation de tâches Notamment pour EudraVigilance et EudraCT *PV : Pharmacovigilance

L'initiateur de la recherche (suite) Promoteurs institutionnels : essais multinationaux Groupe coordination internationale Base de données Délégation des obligations de BPC* à des promoteurs locaux de chaque État membre État membre 1 État membre 2 État membre 3 Situation avant directive *BPC : Bonnes pratiques cliniques

L'initiateur de la recherche (suite) Promoteurs institutionnels : essais multinationaux Bénéfice/risque patient Qualité des données Médicaments expérimentaux Responsabilité Un promoteur unique État membre 1 État membre 2 État membre 3 Situation selon directive

Financement de l’essai Le gardien des comptes Financement de l’essai Institutions caritatives État (PHRC*) Industries (conventions de partenariat) Coût standard/patient Essais avec niveau élevé de monitoring : 3000 €/patient Essais avec niveau standard de monitoring : 1000 €/patient Coûts additionnels Ex. analyse génomique : 1 puce à ADN = 1000 € Directive :  coût Tâches administratives pour lancer un essai, informatisation de la pharmacovigilance, internationalisation « non finançable » *PHRC : Programme hospitalier en recherche clinique

Le garant de la qualité des essais Objectifs qualité (selon BPC*-ICH) 1) Protection des participants AQ* PV* 2) Crédibilité des données Réglementaire Monitoring Mutualisation des moyens au niveau des promoteurs institutionnels avec délégation de tâches *BPC : Bonnes pratiques cliniques *AQ : Assurance qualité *PV : Pharmacovigilance

Une extension de l’exigence de qualité Bonnes pratiques cliniques et monitoring Extension de l’exigence des bonnes pratiques cliniques aux essais hors médicaments et produits de santé Application des normes de type « ICH* » aux essais médicaments Définition du contenu des BPC* pour les protocoles hors produits de santé en cours (consentements, critères d’inclusion, fiabilité des données et concordance avec les dossiers sources...) Pour les promoteurs institutionnels Possibilité, acceptée par l’AFSSAPS*, d’un monitoring graduel, en fonction du risque prévisible des différentes recherches biomédicales (monitoring sélectif des données se rapportant aux critères principaux de jugement, monitoring d’une fraction des données par tirage au sort des cahiers d’observation…) *ICH : *BPC : Bonnes pratiques cliniques *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Département de la Recherche Clinique D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement 3) problématique générale : divergences de moyens entre promotion industrielle et promotion institutionnelle.  ratio monitoring /inclusions : de 150 à 250 patients/an/ARC dans le secteur pharmaceutique pas de monitoring réalisé par le promoteur CHU dans 25 cas/29 (source : Légibio) Assistance Publique Hôpitaux de Paris : en moyenne 1 ARC/500 patients /an 40 ARCs en équivalent-temps-plein 518 protocoles actifs représentant l ’inclusion cumulée de 58300 patients entre 18000 et 22000 nouvelles inclusions annuelles

Département de la Recherche Clinique D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement Nécessité : 1) d’une activité de monitoring, distincte des investigateurs, dépendant directement du promoteur  contrôle qualité des données de l’essai par rapport au dossier- source patient (CRF/dossier)  traçabilité des circuits pharmaceutiques et logistique  pharmacovigilance  : détection des événement indésirables graves non déclarés - récupération et déclaration - définition des évènements attendus non déclarés 2) d’une distinction fondamentale entre les ARCs (monitoring) et les techniciens d’ étude clinique, recrutés grâce aux diverses sources de financement directement au sein des équipes d’investigation clinique et qui dépendent de l’investigateur coordonnateur (vacataires médicaux, ingénieurs d’étude et de recherche, infirmiers de recherche clinique).

Monitoring graduel : l’exemple de l’AP-HP Méthode d’analyse unique en termes de prise en charge pour tous les projets à promotion AP-HP* Basée sur le rapport bénéfice/risque pour les sujets participants 4 classes de risque Risque A : risque prévisible faible ou négligeable Risque B : risque prévisible proche de celui des soins usuels Risque C : risque prévisible élevé Risque D : risque prévisible élevé ou très élevé *AP-HP : Assistance publique des hôpitaux de Paris

Classification des recherches par niveaux de risque Essai clinique Thérapie génique ou cellulaire Physiopathologie Génétique Questionnaires Qualité de vie Psychiatrie Imagerie Radiologie Radiothérapie Isotopes Chirurgie Dispositifs médicaux Risque A - Non invasif (prise de sang) X Technique en routine Biopsie cutanée, ganglionnaire DM* marqués CE* de classe I, IIa, Iib DM* de classe I CE hors indication Risque B Phase IV Phase III d’association de produits avec AMM* Invasif selon type d’acte avec injection de produit selon produit Si questionnaire pointu dans pathologie grave Technique standard mais mal connue Chirurgie en routine DM* marqués CE* en IIa, IIb ou III en routine DM* CE* en IIa hors indication DM* non CE* en I (sauf invasif ou actif) Risque C Phase III Nouvelle indication Population à risque Phase d’apprentissage Généralisation d’une nouvelle technique DM* marqués CE* en IIb hors indication DM- marqués CE- en III avec peu de recul Risque D Phase I ou II Nouvelle technique Mise au point DM* marqués CE- en III hors indication DM* non CE* en I (invasif ou actif) IIa, IIb ou III *DM : Dispositif médical *CE : Communauté européenne *AMM : Autorisation de mise sur le marché

Niveaux graduels de monitoring des promotions AP-HP Niveaux de risque Risque A Risque B Risque C Risque D Réunion préliminaire Classification Engagement scientifique/BPC* X Consentements des personnes incluses Pas en temps réel EIG/tolérance Faits nouveaux Monitoring de base (6 points) - Critère principal d'évaluation Critères secondaires sélectionnés Pourcentage de dossiers monitorés à 100 % 1er/centre 1er/investigateur 10 à 20 % 100 % *BPC : Bonnes pratiques cliniques

Les incontournables du monitoring : risques B, C et D L’existence des patients inclus  Le recueil des consentements éclairés signés Le respect des critères d’éligibilité (inclusion et non inclusion) Gravité potentielle des inclusions erronées La présence du ou des critères de jugement principal La déclaration et la surveillance des événements indésirables Événements indésirables graves Notion de fait nouveau La gestion des produits de l’essai et le monitoring dans les pharmacies (annexe pharmaceutique)

Risque A : Risque prévisible faible ou négligeable D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement Risque A : Risque prévisible faible ou négligeable études de physiopathologie ou études génétiques sur prélèvement simple (prise de sang veineux) sans acte invasif à risque, études en psychiatrie et études de qualité de vie avec questionnaires, investigations cliniques de DM marqués CE classe I, IIa, IIb en pratique courante ou DM de classe I utilisé hors indication sans augmentation de classe, études d’imagerie reposant sur des examens échographiques, radiologiques ou isotopiques de routine, sans acte invasif hormis inj. IV Quel que soit le niveau de risque, un changement de classification en cours de recherche est possible dans le sens d’un renforcement du monitoring si  : événements indésirables plus fréquents ou plus graves, fait nouveau dans le contexte de la recherche ou du produit modifications substantielles du protocole, demande des autorités de Santé.

Risque proche de celui des soins usuels D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement Risque B : Risque proche de celui des soins usuels essais après AMM (phase IV) : rapport bénéfice/risque, affinage de la posologie, élargissement du champ d'application, étude coût-efficacité. phases III sur nouvelle association de thérapeutiques, recherches thérapeutiques sur l’utilisation de techniques radiologiques ou chirurgicales déjà standardisées, mais dont l’efficience n’est pas démontrée, investigations cliniques sur DM marqués CE de classe IIa, IIb et III en pratique courante avec recul d’utilisation mais sans efficience démontrée, sur un DM de classe IIa utilisé hors de son indication ou sur un DM non marqué CE de classe I sauf s’il est invasif et/ou actif.

Département de la Recherche Clinique D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement Risque C : Risque élevé phases III de développement du médicament, nouvelle indication thérapeutique, extension à une population à risque (âge, morbidité). phase d’apprentissage des procédés interventionnels, ou d’exploration, généralisation de nouvelles thérapeutiques cellulaires, géniques, de biothérapie, de techniques chirurgicales, radiologiques, l’utilisation de nouveaux isotopes… investigations cliniques sur des DM marqués CE de classe III utilisés avec peu de recul d’utilisation, ou sur un DM de niveau IIb utilisé hors de son indication sans changement de classe ou sur une nouvelle indication pour un DM de classe I, IIa avec augmentation de classe en IIb

Risque D : Risque très élevé D.P.M Département de la Recherche Clinique et du Développement Risque D : Risque très élevé essais cliniques de Phase I et II : médicaments, thérapie cellulaire ou génique, nouvelles techniques chirurgicales, radiologiques, de radiothérapie,…. nouvelles techniques de fécondation in vitro ou thérapeutiques in utero investigations cliniques sur un DM non marqué CE de classe III, IIa, IIb ou I (invasif ou actif) ou sur un DM de classe III utilisé dans une nouvelle indication ou sur une nouvelle indication pour un DM le faisant passer en classe III.

Le garant de la sécurité des participants Examen médical et affiliation à un régime de sécurité sociale obligatoires (loi de santé publique - art. L.1121-11 CSP*) Information renforcée des personnes (loi de santé publique - art. L.1122-1 CSP*) Éventuelles alternatives médicales Modalités de prise en charge médicale fin de recherche/arrêt prématuré/en cas d’exclusion Résultats globaux de la recherche Représentant des associations de malades ou d'usagers au sein des CPP (loi de santé publique, art. - L. 1123-2 CSP*) Comité indépendant de surveillance de l’essai *CSP : Code de la santé publique

Le gardien de la confidentialité de l'essai Informations sur l’essai (loi de santé publique - art. L.1121-15 CSP*) Base de données EudraCT Pas d’accès libre, uniquement pour les autorités compétentes des États membres Répertoires des recherches biomédicales autorisées sur le site de l’AFSSAPS* Accès libre, opposition possible du promoteur Résultats globaux de la recherche Communiqués aux patients (loi de santé publique - art. L.1122-1 CSP*) *CSP : Code de la santé publique *AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

La responsabilité du promoteur Directive européenne ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de l’investigateur Régime de responsabilité propre à chaque État membre

Une uniformisation du régime de responsabilité Conséquence de la disparition de la distinction entre les recherches ABID* et SBID* Uniformisation du régime de responsabilité Disparition du régime de responsabilité sans faute Maintien du régime pour faute présumée pour l’ensemble des recherches biomédicales Diminution de la protection des volontaires *ABID : Avec bénéfice individuel direct *SBID : Sans bénéfice individuel direct

Les conséquences pratiques Promoteur assume les conséquences dommageables de la recherche Sauf à rapporter la preuve que le dommage ne lui est pas imputable ni à l’un des intervenants Principe = présomption de faute de la part du promoteur ou intervenant Victime doit prouver Un préjudice et Un lien de causalité entre la faute présumée (ou sa participation à la recherche) et le préjudice

Maintien de l’obligation d’assurance à la charge du promoteur Promoteur doit contracter une assurance collective = couvrant le promoteur et l’ensemble des intervenants Assurance couvre les conséquences pécuniaires des sinistres trouvant leur cause génératrice dans une recherche biomédicale Critères des contrats fixés par voie réglementaire

Modalités de mise en jeu de l’assurance Par qui ? La victime ou son assureur Auprès de qui ? Promoteur ou son assureur (obligation de fournir les informations adéquates dans la fiche d’information) Quand ? Première réclamation adressée entre le début de la recherche et l’expiration d’un délai de 10 ans minimum à compter de la fin de celle-ci

Investigateurs et assurance Nécessité d’étendre leur responsabilité civile professionnelle aux activités de recherches biomédicales Motivations Si faute d’un investigateur, assurance du promoteur peut exercer une action en remboursement Volontaire peut adresser une réclamation directement à l’investigateur Les montants des garanties du contrat du promoteur peuvent être dépassés

Les mesures demandées par les promoteurs institutionnels Clarifier la situation des essais multinationaux Définir des règles pour les essais non médicamenteux Dossier de demande d’autorisation d’essai clinique allégé pour les produits ayant une AMM* (RCP* suffisant) Traçabilité du médicament : étiquetage simplifié et uniquement pour les médicaments délivrés en ambulatoire Conditionnement et fourniture du médicament non obligatoires pour le comparateur et les médicaments standards Rapport de sécurité allégé pour les EIG* attendus, notamment pour les essais de stratégie thérapeutique de produits ayant une AMM* *AMM : Autorisation de mise sur le marché *RCP : Résumé des caractéristiques du produit *EIG : Événements indésirables graves

Études hors champ Art L.1121-1 Recherches « non interventionnelles » dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance Décret R. 1121-1 L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique ou médicale donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai; elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament ou d’utiliser le dispositif médical est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude.

Études hors champ Art L.1121-1 Recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les produits mentionnés à l’article L. 5311-1 (médicaments, DM), lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l’avis d’un CPP Décret R. 1121-1 Études dont l’objectif est d’évaluer des actes, combinaisons d’actes ou stratégies, de prévention, de diagnostic, ou de traitement qui sont d’utilisation courante et dans le respect de leurs indications ; les modalités particulières de surveillance mises en œuvre ne comporter que des risques et des contraintes négligeables pour la personne. N’entrent pas dans cette définition les recherches portant sur une combinaison d’actes nouvelle, même si chacun des actes pris isolément est d’utilisation courante.