Prix Nobel de physiologie ou médecine, 2009 Le télomère protège le chromosome contre les dégradations Elizabeth H. Blackburn Carol W. Greider Jack W. Szostak Prix Nobel de physiologie ou médecine, 2009

Résumé Les trois lauréats ont démontré que les extrémités des chromosomes, les télomères, protégent les chromosomes et assurent leur reproduction fidèle chaque fois qu'une cellule se divise. Ils ont, en outre, élucidé le mécanisme d’action de l'enzyme qui les synthétise, la télomérase. Cette découverte est à l’origine d’un courant de recherche important dans le domaine de la division cellulaire, et en particulier en ce qui concerne le vieillissement et le cancer. Leurs travaux ont « stimulé le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques » selon le comité Nobel.

Le télomère protège le chromosome contre les dégradations Les télomères forment des coiffes aux extrémités des chromosomes. Ils contiennent une séquence singulière d’ADN répétée de nombreuses fois. La séquence d’ADN varie légèrement d’une espèce à l’autre. Celle-ci est de Tétrahyména, un organisme unicellulaire. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/press.html Télomère : du grec, telos (extrémité) et meros (élément)

Présentation des chercheurs Les trois lauréats travaillent aux Etats-Unis et se partagent, à parts égales, le prix de 1,4 million $. Elizabeth H. Blackburn, 60 ans, possède la double nationalité américaine et australienne ; elle est professeur de biologie et de physiologie à l'Université de Californie à San Francisco, Carol W. Greider, 48 ans, est professeur de biologie moléculaire et de génétique à l’École de médecine de l'Université Johns Hopkins à Baltimore, et Jack W. Szostak, 56, est professeur de biologie moléculaire au Massachusetts General Hospital et professeur de Génétique à Harvard Medical School, Boston, Massachussetts. Historique Blackburn et Szostak ont collaboré dans le début des années 1980 et ont démontré qu'un segment d'ADN : CCCCAA était présent en de nombreux exemplaires à l'extrémité des chromosomes d’un organisme unicellulaire appelé Tetrahymena. Ce long segment répétitif est capable de protéger contre la dégradation les chromosomes d’un organisme totalement différent, la levure. Plus récemment, il est apparu que les télomères ont ce rôle dans presque toutes les êtres vivants, de la paramécie à l’homme.

Les télomères protègent les chromosomes Des minichromosomes sans télomères, introduits dans des cellules de levure (yeast), sont dégradés rapidement. Des télomères de Tetrahymena couplés aux minicromosomes, introduits dans des cellules de levure, sont protégés et restent intact. Télomères Chromosomes coiffés

Pathologies liées à une hypo ou une hypercativité des télomérases Greider a préparé son doctorat chez Blackburn. Blackburn et Greider ont établi la structure des télomères et découvert la télomérase. La télomérase est une enzyme qui contient un segment d'ARN (CCCCAA), qui agit comme une matrice guidant l’allongement de l’ADN pour former le télomère. Les télomères guident les l'ADN-polymérases, (celles qui catalysent la synthèse du chromosome entier) et les aide à synthétiser 100 % du chromosome. L’absence de télomères provoque à chaque division cellulaire un raccourcissement des chromosomes donc une perte d’une partie du génome. Szostak et Blackburn ont ensuite montré que des anomalies des télomères peuvent entraîner un vieillissement précoce des cellules, alors que les télomères intacts retardent leur vieillissement. Indépendamment, Greider a montré que la télomérase elle-même retarde également le processus de vieillissement. Le système télomère/télomérase n’est cependant qu’un des éléments du vieillissement, mais il pourra peut-être un jour participer au contrôle du vieillissement. Pathologies liées à une hypo ou une hypercativité des télomérases Des anomalies de la télomérase semblent aussi jouer un rôle dans le cancer et dans certaines maladies héréditaires (certaines anémies) . C’est un domaine de recherche en développement. NB : Les lauréats de ce prix Nobel ont partagé d'autres récompenses pour leurs travaux sur la biologie des télomères dont le prix Lasker en 2006.

L’un des brins de l’ADN s’allonge en synthétisant une séquence GGGGTT complémentaire de l’ARN de la télomérase, puis l’autre brin s’allonge en synthétisant la séquence complémentaire CCCCAA. La télomérase « fabrique » les télomères L’ADN est construit base par base ARN matrice La télomérase agit aux extrémités des chromosomes. C’est une enzyme faite d’un ARN associé à une protéine. L’ARN est une matrice qui guide la synthèse de l’ADN Sans télomérase, le chro- mosome raccourcit à chaque division cellulaire, jusqu’à ce que le télomère disparaisse, alors c’est le chromosome lui-même qui est altéré. La télomérase maintient les télomères aux extrémités de l ’ADN. Ceci permet aux chromosomes d’être intégralement dupliqués à chaque division cellulaire

References Szostak JW, Blackburn EH. Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors. Cell 1982; 29:245-255. Greider CW, Blackburn EH. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 1985; 43:405-13. Greider CW, Blackburn EH. A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. Nature 1989; 337:331-7.