SYSTÈME IMMUNITAIRE L2 BASES GENERALES Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2 Université de Lille – Nord de France L2

INTRODUCTION

Préserver une intégrité SYSTEME IMMUNITAIRE Singularité individuelle Préserver un équilibre

PRESERVER L’INTEGRITE AGRESSION EXOGENE  microbien ou non microbien (toxiques irritants…) ENDOGENE  cancer… REPONSE IMMEDIATE IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense Implication de nombreuses cellules sentinelles (CD) : veille/alerte INFLAMMATION Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques) Activation – recrutement cellulaire REPONSE DIFFEREE IMMUNITE ADAPTATIVE Implication des lymphocytes

(sang, lymphe, tissus lymphoïdes) Polynucléaires Monocytes (sanguins) Macrophages (tissulaires) ¢ Dendritiques (sang, lymphe, tissus) Cellules de l’immunité Lymphocytes (sang, lymphe, tissus lymphoïdes) Morphologie homogène mais Marqueurs membranaires DCEM 1- 2007 - Sch général

discrimination "soi" / "non soi" réponse ? Antigène AlloAg Tolérance "soi" AutoAg "non soi" XénoAg Rejet discrimination "soi" / "non soi" "apprise" = "purge" des lymphocytes T et B auto-réactifs DCEM 1- 2007 - Sch général

STRUCTURE ET ORGANISATION GENERALE DU SYSTème immunitaire

SYSTÈME IMMUNITAIRE tributaire de l'hématopoïèse … et de la circulation sanguine et lymphatique 5 L 20 – 50 x 109 leucocytes Production et renouvellement des cellules sanguines ~5x109 leucocytes/jour Production modulable 3 L / jour ~10% du plasma Liquide interstitiel Tissus Organes

ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Cercle de Waldeyer Thymus Thymus Thymus BALT Glande mammaire Moelle osseuse Rate Ganglions GALT Système génito-urinaire

Ag inflammation OL centraux OL secondaires Tissus périphériques MO hématopoïétique Thymus OL centraux OL secondaires recirculation Ag 3 compartiments : OL1 OL2 inflammation inflammation Tissus périphériques DCEM 1- 2007 - Sch général

DE L’IMMUNITé INNée A… l’immunité adaptative

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (1) DES BARRIERES…  Barrières mécaniques • Revêtement cutanéomuqueux (Plaie – Brûlure – Abrasion  INFECTION) Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…  Facteurs physicochimiques • Acidité gastrique • Enzymes : lysozyme… • Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre) … MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (2) « DES RECEPTEURS » IMMUNITE INNEE • Récepteurs (« sensors » ) invariants Codage germinal IMMUNITE ADAPTATIVE • Récepteurs à domaine variable Recombinaison somatique des gènes

IMMUNITE Immunité naturelle Innée Apprise Immunité adaptative Lymphocyte 1 Cellule 2 Cellule 1 Lymphocyte 2 Récepteurs invariants Large spectre d’éléments reconnus Récepteurs variables Reconnaissance = épitope Récepteurs clonotypiques

Médiateurs IMMUNITE INNEE - NATURELLE Cellule dendritique Cellulaires : actifs : préformés (stockés) ou néoformés Plasmatiques : inactif -> actif (cascades protéolytiques) Effets : Inflammation, Défense, Stimulation de la réponse adaptative Risque « d’effets collatéraux » Neutrophiles « Natural killer »

de la réponse innée à la réponse adaptative "spécifique " 1) réponse innée  inflammation 2) transfert de l'information antigénique Ag intact via la lymphe (ou le sang) Ag capté par les cellules dendritiques qui font le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative Ag Ag Organe lymphoïde de drainage site d'initiation de la R.I. adaptative

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE Aggression locale (Ag X) Lc Capture (TLR) Inflammation Signaux de « danger » Organe lymphoïde secondaire Circulation Recirculation des lymphocytes Activation des cellules dendritiques CD RENCONTRES CD/LC Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X Reconnaissance : sélection clonale Expansion des clones sélectionnés  maturation – action Puis retour à l’homéostasie mais mémoire

Activation des Lc Maturation des CD Cellule dendritique Capteurs Migration dans les OLS (ganglions lymphatiques, rate) Rencontre CD-lymphocytes

Circulation sanguine et lymphatique Organes lymphoïdes périphériques Lymphocytes T ou B : 2 compartiments dans l'organisme CSH Organes lymphoïdes centraux (lymphopoïèse) 1. Différenciation à partir de la cellule souche 2. Formation du récepteur (BCR ou TCR) 3. Contrôle de qualité du récepteur (sélection) 4. Émigration vers la circulation sanguine ~ 500 milliards de lymphocytes T ou B B ~15% T CD4 ~40% T CD8 ~35 % Circulation sanguine et lymphatique Organes lymphoïdes périphériques

Et d’immuno-recepteurs Notion d’antigènes Et d’immuno-recepteurs

Anticipation grâce à des récepteurs IMMUNOLOGIE - CHU Lille 25/03/2017 SYSTÈME IMMUNITAIRE Anticipation grâce à des récepteurs Ligand motif d’interaction complémentarité (spécificité) Récepteur Cellule réponse Reconnaissance de "motifs" submoléculaires Discrimination "soi " / "non soi " DCEM 1- 2007 - Sch général IDE septembre 2011 21

Antigènes Récepteurs de l’immunité adaptative diversité diversité des domaines chimique variables épitope ……… paratope partie : variable constante DCEM 1- 2007 - Sch général

   " récepteur clonotypique " 1 lymphocyte (clone) = 1 type de récepteur " récepteur clonotypique " Reconnaissance  Activation Expansion Différenciation   Apoptose Mémoire Signal domaines Variables domaines Constants Protéines associées DCEM 1- 2007 - Sch général

sélection mémoire expansion différenciation 1011-1012 Lc >107 clones  >107 Récepteurs Clonotypiques  expansion différenciation épitope sélection mémoire >109 Ag  DCEM 1- 2007 - Sch général

IMMUNITE ADAPTATIVE Cellule immunocompétente Antigène (Epitopes) spécificité immunogénicité LYMPHOCYTE Récepteur à domaine variable PARATOPE Complémentarité Image « clé-serrure » EPITOPE Conformationnel Linéaire Cryptique RECEPTEURS Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humorale Lymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire

ANTIGènes Epitopes linéaires (A) et conformationnels (B) A L’anticorps A reconnaît aussi bien la molécule sous forme linéaire que tridimensionnelle L’anticorps B ne reconnaît que la protéine en conformation tridimensionnelle B B A Réactivité croisée Le même anticorps reconnaît une séquence peptidique partagée par deux protéines très différentes pour le reste de leur structure 26

EPITOPE CONFORMATIONNEL IMMUNITE ADAPTATIVE RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF EPITOPE CONFORMATIONNEL OU EPITOPE LINEAIRE B RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE APPRETEMENT T CPA FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

 Réponse adaptative à l'Ag : 2 types de lymphocytes, 2 modalités de reconnaissance Directe (Ag intact) Anticorps B Ag BCR plasmocyte IgM IgG IgA (IgE) puis ou ou T Ag  Fragment d'Ag enchâssé dans une molécule HLA "Cellule Présentatrice d'Ag " Cytokines Cytotoxique et / ou TCR

Réponse adaptative à l'Ag : 2 modalités effectrices Cellules CELLULAIRE Lymphocytes T Transfert d’immunité ? Sérum immunité HUMORALE effecteurs Anticorps Ag  ?  T B 2 populations de lymphocytes BCR TCR  Ag Immunité passive ?

immunité Vaccination Immunothérapie Agression diversité génétique de réponse immaturité sénescence Agression Défense innée adaptative immunité Immunopathologie déficit immunitaire hyperfonctionnement dysfonctionnement anti-infectieuse anti-cancéreuse ... Vaccination Immunothérapie DCEM 1- 2007 - Sch général