Infection par le VIH et SIDA
Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques
VIH
Le génome de VIH
Le génome de VIH
Le génome de VIH
VIH « budding »
Rôle de la protéine Vif
CEM15-APOBEC Enzyme d’édition du RNA : cytidine déaminase (remplace des cytidines par des uridines) Vif induit la dégradation d’Apobec
Corécepteurs du VIH
Les corécepteurs du VIH
Evolution de la lymphocytose CD4
Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?
Différenciation thymique Prolifération périphérique Lymphocytes périphériques Mort cellulaire
Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez l’enfant
La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée
L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire
Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés
VIH et organes lymphoïdes secondaires
Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+ Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés
Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par l’intermédiaire des récepteurs FcgR Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!
Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang
Autres anomalies immunitaires Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4
Réponses immunitaires anti-VIH
Rôle de l’immunité anti-VIH Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse
CTL et charge virale
Manifestations cliniques A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Primoinfection 50% des patients développent une maladie symptomatique aiguë dans les deux à six semaines après la contamination par le VIH
Primoinfection Syndrome de type « mononucléose aiguë » Fièvre : 97% Adénopathies : 77% Pharyngite : 73% Myalgies/arthralgies : 58% Thrombocytopénie : 51% Leucopénie : 51% Diarrhée : 38% Céphalées/méningisme : 30% Altération des tests hépatiques : 23% Hépatosplénomégalie : 17% Muguet : 10%
Primoinfection A ce stade la sérologie est non contributive, il faut demander une recherche du génome viral Soit RNA (sauf si patient a reçu une prophylaxie post-exposition par ARV) Soit DNA (si prophylaxie post exposition par ARV)
Stade B : « préSIDA » Muguet Leucoplasie chevelue Fièvre inexpliquée Diarrrhée Perte de poids involontaire
Leucoplasie chevelue
Muguet
Polyadénopathies Elles ne sont pas un signe d’évolution vers le SIDA
Infections opportunistes
La tuberculose dans le SIDA Incidence 50 à 100 fois plus élevée que dans la population générale Manifestations pulmonaires atypiques avec peu ou pas de nécrose caséeuse (infiltrats lobes inférieurs, radio normale) Manifestations extrapulmonaires fréquentes Atteintes ganglionnaires thoraciques ou abdominales Tuberculose osseuse Tuberculose digestive Méningites Résistances fréquentes à l’INH et à la rifampicine
Tuberculose et VIH
Prophylaxie Isoniazide (300 mg/j) pendant 9 mois associé à vitamine B6 (50 mg/j) dans les situations suivantes Patients migrants issus de pays d’endémie et présentant IDR > 5 mm (non vacciné) ou > 10 mm (vacciné par BCG) ou Contage dûment caractérisé chez un immunodéprimé Vérifier l’absence de tuberculose maladie!
Traitement Bacilles sensibles 2 mois tri- ou quadrithérapie Isoniazide+rifampicine/butine+pyrazinamide (+ethambutol) Si sensibilité INH confirmée poursuite bithérapie INH+rifampicine/butine Pendant 4 mois (durée totale 6 mois) : forme pulmonaire ou monoganglionnaire Pendant 7 mois (durée totale 9 mois) : immunodépression profonde, interruptions de traitement Pendant 10 mois (durée totale 12 mois) : formes disséminées, pluriganglionnaires ou neuroméningées
Traitement de la tuberculose dans le SIDA Attention Syndrome d’immunorestauration Interactions médicamenteuses entre inhibiteurs de protéase et rifampicine
Syphilis et VIH Recrudescence des cas de syphilis en Europe Neurosyphilis plus fréquente Faire une PL à tous les patients Si pléiocytose ou Si RPR32 (idem VDRL), considérer d’emblée comme une neurosyphilis (pas besoin de PL)
Digressions sur la syphilis Tests « non spécifiques » VDRL et RPR (anticorps dirigés contre les cardiolipines) Très sensibles Faible affinité : disparaissent « vite » après traitement (2-5 ans) Tests spécifiques TPHA : restent positifs à vie
Stades de la syphilis Primaire : chancre Secondaire : roséole (phase floride) Atteinte multiorganique (dont CNS : neurosyphilis) Tertiaire Lésions lentement progressive et inflammatoire
Neurosyphilis Diagnostic de syphilis + Anomalies de l’examen neurologique ou Anomalies à la PL Pléiocytose Sérologie VDRL ou TPHA sur le LCR
Syphilis : traitement Primaire ou secondaire sans neurosyphilis Pénicilline G : 2.4 millions IM (une fois) Plus d’un an ou durée inconnue Pénicilline G : 2.4 millions IM trois fois à une semaine d’intervalle Neurosyphilis Pénicilline G IV 12-24 millions IV/j pendant 14 jours ou C3
Co-infections HIV et HCV et/ou HBV Toxicomanes (mais aussi nosocomiales en Afrique) Evolution péjorative Guidelines spécifiques
Pneumocystis carinii Pneumonie interstitielle Parfois pneumothorax Décours subaigu : toux, dyspnée, peu de fièvre Diagnostic Accroissement des LDH non hépatiques Lavage alvéolaire
Pneumocystis carinii
Pneumocystis carinii Prophylaxie : tout patient < 200 CD4/mm3 TMP-SMX forte : 1 c/j ou Dapsone 100 mg/j ou Aérosols pentamidine tous les mois Traitement TMP-SMX forte doses IV ou PO Corticoïdes si Pa02 <60 mm Hg
Toxoplasmose cérébrale CD4 < 100/mm3 Abcès cérébraux multiples pfs unique Diagnostic différentiel : lymphome Diagnostic IgG anti-Toxo doivent être positives Scan/RMN Épreuve thérapeutique
Toxoplasmose cérébrale
Toxoplasmose cérébrale
Toxoplasmose cérébrale Prophylaxie primaire TMP-SMX Forte 1c/j Traitement Sulfadiazine+pyrimethamine ou clindamycine Prophylaxie secondaire (tant que CD4<200) Sulfadiazine+pyrimethamine
Candidose oesophagienne Dysphagie, muguet Diagnostic : fibroscopie Traitement : fluconazole 400 mg/j
Cytomégalovirus CD4 < 50/mm Manifestations de réactivation (sujets IgG+) Rétinite Troubles visuels, perte d’acuité Diagnostic : fond d’oeil Colite Douleur, fièvre Diagnostic : coloscopie, biopsie PCR CMV (virémie) Traitement : ganciclovir IV ou foscarnet
Cytomégalovirus
Cytomegalovirus
Mycobactéries atypiques MAC : Mycobacterium avium complex M. avium M. intracellulare M. scrofulaceum Ubiquistes (30% des échantillons d’eau sont positifs) CD4 < 50/mm3 Maladies disséminées – pneumonies rares Foie, rate, ganglions, moelle osseuse, bactériémie
Mycobactéries atypiques Diagnostic Hémocultures (milieux spéciaux) Culture de moelle Biopsie hépatique Traitement : néomacrolide+ethambutol+rifabutine
Cryptococcose CD4 < 50 Méningites subaiguës ou chronique Diagnostic Antigène sérique PL Traitement : amphothéricine B + flucytosine Puis fluconazole IV (ou d’emblée dans formes moins sévères)
Leucoencéphalopathie multifocale progressive Virus JC CD4 < 50 Troubles neurologiques focaux Altérations cognitives Diagnostic RMN PCR JC sur LCR Pas de traitement
LMP
Cryptosporidiose <50/mm3 Colite Diarrhée majeure Parfois, atteinte voies biliaires Diagnostic Culture de selles Biopsie jéjunale ou colique Pas de traitement
HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome Actuellement première cause de mortalité des patients infectés par le VIH 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B Immunoblastique Burkitt Lymphome cérébral primitif
Sarcome de Kaposi Même pour des CD4 modérément diminués Virus HHV-8 à transmission sexuelle Atteinte cutanée ou muqueuse (orale, digestive, bronchique, conjonctivale) Traitement IFN-a ou polychimiothérapie
Kaposi
HPV et carcinomes génitaux Dépistage HPV sur frottis indispensable Lesions HPV et CIN I Surveillance tous les 6 mois avec colposcopie CIN II et III Surveillance trimestrielle ou conisation d’emblée
Manifestations neurologiques Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale
AIDS dementia complex
AIDS dementia complex
Diagnostic de l’infection par le VIH ELISA (2x) Westernblot (obligatoire) PCR (en cas d’infection récente)
Evaluation biologique du patient infecté par le VIH Lymphocytose CD4 « Charge virale »
Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives Valeurs normales : 700-1100/mm3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)
Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH Evaluer l’intensité de l’immunodéficience Modérée : <400 CD4 Sévère : <200 CD4 Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral : traiter en dessous de 350/mm3
Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans le sang
Intérêt de la charge virale Evaluer l’efficacité thérapeutique Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml
Limitations de la mesure de la charge virale Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative
HAART Highly active antiretroviral therapy
Classes de médicaments NRTI NNRTI PI FI
Associations possibles 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI En cas d’échecs, multithérapies incluant plusieurs PI et FI Intérêt pharmacocinétique du ritonavir (puissant inhibiteur du cyp3A4)
Considérations importantes pour le suivi d’un patient sous HAART OBSERVANCE thérapeutique Millepertuis et jus de pamplemousse Effets secondaires Hypersensibilité sous abacavir et sous NNRTI Syndrome métabolique et lipodystrophies Interactions médicamenteuses (les PI sont des inhibiteurs des cytochromes)
Hypersensibilité aux NNRTI
Effets secondaires tardifs
Toxicité mitochondriale
Lipodystrophie
Tableau métabolique complexe Lipoatrophie, lipohypertrophie ou les deux Résistance à l’insuline, intolérance au glucose ou diabète type 2 Hypertriglycéridémie Abaissement du HDL cholestérol
Différents réservoirs
Eradiquer le dernier compartiment
Deux types de latence et réservoirs
Résistances au traitement La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment
Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un traitement ou avant de changer de traitement
Evaluation des résistances Deux types de tests Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)
Génotype Résistance au rétrovir (exemple)
Immunodéficiences acquises Infections HIV Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)
Immunodéficiences acquises Etats néoplasiques Myélome, Waldenström Leucémies chroniques et aiguës Hodgkin Certaines tumeurs solides : glioblastomes
Immunodéficiences acquises Iatrogènes cytostatiques immunosuppresseurs corticostéroïdes phénytoïne, pénicillamine greffe de moelle ( surtout si GVHD)
Immunodéficiences acquises Métaboliques Diabète Malnutrition Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie
Immunodéficiences acquises Maladies autoimmunitaires lupus érythémateux polyarthrite rhumatoïde hépatite chronique active