Génétique Dr Lydia MAISONNEUVE

PLAN La Méiose Transmission des caractères génétiques Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles Exemples de maladies génétiques

La Meiose

Rappels Chaque cellule de l’organisme humain contient 46 chromosomes (22 paires d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels XX ou XY) Lors de la fécondation, deux cellules (l’ovocyte et le spermatozoïde) fusionnent La cellule œuf résultante reçoit tous les chromosomes de l’ovocyte et tous les chromosomes du spermatozoïde

Définition La méiose se produit au cours de la spermatogenèse et de l'ovogenèse La méiose est un type de division nucléaire particulier aux gamètes. ≠ Mitose où les chromosomes répliqués sont distribués également (même jeu de chromosomes) aux deux cellules filles.

Définition C’est une division réductionnelle qui donne des cellules « n chromosomes = haploïdes) à partir de cellules 2n chromosomes (diploïdes) Elle permet également le brassage des gènes de sorte que chaque gamète est génétiquement différent de ses semblables.. La méiose est en fait deux divisions successives. À partir d'une cellule germinale, on obtient 4 cellules filles contenant le même nombre de chromosomes,

Rappels Mitose

Interphase Les chromosomes ne sont pas individualisés. Le matériel génétique est sous la forme de chromatine.

Prophase Pendant la prophase, le matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent

Prométaphase Rupture de l’enveloppe nucléaire Migration des chromosomes vers le plan équatorial de la cellule

Métaphase Les chromosomes se regroupent sur le fuseau mitotique

Anaphase L'anaphase est une phase très rapide où les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.

Télophase Inverse de la prophase Arrêt de la migration des chromosomes et décondensation Reformation de la chromatine Reformation du noyau

Méiose 1 = mitose (2N / 4N) puis une division sans duplication de l’ADN (2N /1N)

Prophase 1 Comme dans la mitose , pendant la prophase, le matériel génétique (ADN), passe de la forme chromatine à la forme chromosome. Les nucléoles disparaissent

Métaphase 1 Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former dans ce cas-ci une double plaque équatoriale. Les chromosomes sont alignés par paire. C'est à cette étape qu'a lieu l'enjambement.

Enjambement L'enjambement est un phénomène génétique qui a lieu lors de la méiose et qui contribue au brassage génétique lors de la reproduction

Anaphase 1 Les paires de chromosomes se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule. Les chromatides soeurs demeurent attachées par le centromère.

Télophase 1 La télophase se déroule tout comme pour la mitose

Méiose 2 Chacune des cellules de la première division (méiose 1) se divise une seconde fois selon le même principe que la mitose sans duplication initiale de l’ADN

Prophase 2 L'ADN passe de la forme chromatine à la forme chromosome, les nucléoles et l'enveloppe nucléaire disparaissent

Métaphase 2 Les chromosomes se déplacent vers l'équateur de la cellule pour former la plaque équatoriale

Anaphase 2 Les chromatides se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.

Télophase 2 L'enveloppe nucléaire se reforme autour des chromosomes individuels. Le sillon de division sépare la cellule en deux. Il y a donc formation de deux cellules haploïdes à n chromosomes à deux chromatides à partir de chaque cellule ce qui donne 4 cellules haploïdes par méiose.

Résumé

Transmission des caractères génétiques

Définitions Un allèle est une forme que peut prendre un gène et qui se manifeste de façon visible sous la forme d'un phénotype. Un génotype est l'ensemble du patrimoine héréditaire d'un individu. C'est en fait la liste complète des allèles de chacun des gènes.

Définitions 2 Le phénotype est l'ensemble des traits observables (caractères anatomiques, morphologiques, moléculaires, physiologiques, éthologiques) qui caractérisent un être vivant (couleur des yeux, des cheveux, maladies génétiques, etc.). la génétique classique utilise les phénotypes pour déduire les fonctions des gènes

Définitions Individu homozygote Individu hétérozygote Si ces deux allèles sont identiques, l'individu est dit homozygote pour le gène considéré.   Individu hétérozygote Si les deux allèles sont différents, l'individu est dit hétérozygote pour ce gène. Individu hémizygote Un individu n'ayant qu'un seul allèle pour un gène donné est dit hémizygote (l'allèle du daltonisme chez un mâle par exemple).

Définitions Un allèle dominant s'exprime toujours même à l'état hétérozygote. On utilise généralement une lettre majuscule pour représenter un allèle dominant

Définitions Un allèle récessif est masqué par un allèle dominant et ne s'exprimera que lorsqu'il est présent à l'état homozygote On utilise généralement une lettre minuscule pour représenter un allèle récessif.

Définitions Une maladie dominante se transmettra du parent atteint à tous les enfants si le parent atteint est homozygote ou à la moitié des enfants s'il est hétérozygote

Définitions Dans le cas d'une maladie récessive, il faut recevoir l'allèle de la maladie de nos deux parents pour être atteint de la maladie. Dans l'exemple suivant, les deux parents sont porteurs et ils ont une chance sur 4 d'avoir un enfant atteint de la maladie.

Transmission des maladies héréditaires Le mode de transmission d’une maladie se déduit de la répartition des sujets sains et malades au sein d’une même famille On établit l’arbre généalogique de la maladie

Hérédité récessive autosomique Hérédité liée au chromosomes non sexuels Seuls les individus porteurs des deux allèles mutés d’un même gène sont malades Transmetteur de la maladie Mais non malade

Hérédité récessive autosomique Lors de l’union de deux hétérozygotes : ¼ est malade; ½ est hétérozygote et ¼ ne présente aucune mutation

Hérédité récessive autosomique Hémochromatose familiale (maladies autosomiques récessive les plus fréquentes) Mucoviscidose Anémie falciforme : drépanocytose Gangliosidose de Tay-Sachs Plusieurs types de mucopolysaccharidoses (MPS)

Hérédité dominante autosomique Hérédité liée au chromosomes non sexuels Les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence. Les 2 sexes peuvent transmettre la maladie Le risque de transmission de la pathologie est de 0.5 La transmission est verticale sans saut de génération Tout sujet atteint possède un parent atteint

Hérédité dominante autosomique Aniridie Syndrome de Marfan Neurofibromatose de Reckling-Hausen

Hérédité dominante liée au chromosome X Le gène anormal est situé sur le chromosome sexuel X la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez un garçon la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s'exprime chez une fille. Exemple : syndrome de l’X fragile

Hérédité dominante liée au chromosome X Aucun garçon malade (Y paternel ) Toutes les filles malades (X paternel)

Hérédité dominante liée au chromosome X ¼ garçon malade ¼ garçon sain ¼ fille saine ¼ fille malade

Hérédité dominante liée au chromosome X ¼ garçons malades ¼ garçons sains ¼ filles malades hétérozygotes ¼ filles malades homozygotes

Hérédité récessive liée à l’X Aucun garçon ne sera malade (X maternel, Y) Toutes les filles seront porteuses mais saine. Elles transmettront toutes la maladie. Elles sont appelées des conductrices

Hérédité récessive liée à l’X ¼ garçons sains ¼ garçons porteurs ¼ conductrices ¼ saines

Hérédité récessive liée à l’X Tous les enfants seront malades

Hérédité récessive liée à l’X Hémophilie Myopathie de Duchenne Daltonisme

Hérédité récessive liée à l’X

Mécanismes de transmission des maladies héréditaires monofactorielles

Mutations = Modification héréditaire de l'ADN qui peut être transmise aux descendants lorsqu'elle se produit dans les cellules de la lignée germinale (cellules qui produisent les gamètes). Mutations Germinales (cellules germinales) Mutations Somatiques (cellules somatiques) Spontanées ou induites (agents mutagènes) 3 grandes classes Mutations nucléotidiques (1 base) Insertion/délétions de quelques nucléotides Remaniements géniques (grandes Insertion/délétions, duplications, inversions, conversion géniques)

Mutations nucléotidiques Les substitutions Remplacement d'un nucléotide ADN (et de son vis-à-vis) par un autre. Ce remplacement se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène. Trois types de mutation par substitution : silencieuse, faux-sens et non sens. I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Gène ARNm Polypeptide Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.

Gène Polypeptide U au lieu de A Nouveau codon  codon d’arrêt Raccourcissement de la structure primaire (arrêt prématuré). Ici, complètement disparue. A Mutation non-sens CA Gène Changement de la structure primaire du polypeptide. A au lieu de G Nouveau codon  autre a.a. T Mutation faux-sens Mutation silencieuse U au lieu de C Nouveau codon  même a.a. A Pas de changement de la structure primaire du polypeptide. I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Polypeptide

Les insertions et les délétions Insertion/délétions de quelques nucléotides Les insertions et les délétions Ajout ou perte d'un ou de plusieurs nucléotides — et de leurs vis-à-vis — dans un gène. Cet ajout ou cette perte se reflète dans l’ARNm qui en découle ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène. Entraîne un décalage du cadre de lecture (souvent) qui s’exprime de différentes manières selon le type d’ajout ou de retrait : un arrêt prématuré, un long faux-sens, un ajout ou un retrait d’un seul acide aminé.... I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Gène ARNm Polypeptide Mise en situation : Soit un gène, son ARNm et son polypeptide, tous normaux.

Gène Polypeptide A surnuméraire A manquant Long faux-sens par délétion  modification importante de la structure primaire U manquant  lecture des codons décalée d’une base  les nouveaux codons mettent en place de «mauvais a.a.». Décalage du cadre de lecture A manquant Décalage du cadre de lecture U surnuméraire  lecture des codons décalée d’une base  le premier codon lu est un codon d’arrêt Non-sens immédiat par insertion  coupure de la structure primaire (ici, complètement disparue) A surnuméraire Codon d’arrêt Gène I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Polypeptide Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358

Aucun décalage du cadre de lecture Retrait de TTC Gène I I I I I I I I I I I I I I I T A C T T C A A A C C G A T T Polypeptide Aucun décalage du cadre de lecture Perte ou ajout d’un triplet  perte ou ajout d’un acide aminé  modification mineure de la structure primaire Triplet manquant  les codons suivants ne sont pas changés Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358

Exemples de maladies génétiques

Hérédité récessive liée à l’X

Myopathie de Duchenne La plus grave et la plus fréquente des Dystrophies musculaires progressives Dégénérescence lente des fibres musculaires : insuffisance cardiaque et respiratoire Transmission récessive liée à l’X Touche 1/3500 naissances mâles Gène : la dystrophine

Myopathie de Duchenne Gène situé sur le chromosome 6 Gène très grand : 2 300 000 bp.et 79 exons Code pour une protéine : la dystrophine de 3655 AA Ses anomalies quantitative ou qualitatives induisent la DMD Délétions +++ de 6kb à 2000kb « points chauds »

Hérédité récessive autosomique

La Mucoviscidose Maladie autosomique récessive 1 naissance /2500 (fréquence des héterozygotes : 1/25) Pathologie des sécrétions exocrines (voies respiratoires, pancréas,..) Test à la sueur : élévation de l’ion Cl- dans la sueur

La Mucoviscidose Gène CF : 27 exons répartis sur 250 000 bases (250 Kb) sur le chromosome 7 Protéine CFTR de 1480 AA, protéine membranaire 1 mutation F 508 = 70% des mutations Les 30 % variables

F508 Délétion de 3 nucléotides dans l’exon 10 Position 504 505 506 507 508 509 510 511 ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC Prot Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser Perte du résidu Phénylalanine en 508

Hérédité autosomique dominante

Prédisposition génétique au cancer du sein gènes BRCA1 ou BRCA2 (pour BReast Cancer 1 et 2) Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés. Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille

Prédisposition génétique au cancer du sein BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs la mutation d’un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire

BCRA1 Découvert en 1994, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 17. Plus de 1000 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène. Une anomalie du gène BRCA I est retrouvée chez 3 à 5% des femmes présentant un cancer du sein. Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 65% et un cancer de l’ovaire d’environ 45%. Une mutation de ce gène augmente également le risque de survenue d’un cancer de la prostate chez l’homme et celui du colon.

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brca1 185 delAG présente chez 1 à 2% des femmes juives ashkénazes

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BCRA2 Découvert en 1995, ce gène est situé sur le bras long du chromosome 13. Plus de 100 mutations ou variations de séquence ont été identifiées sur ce gène. Chez une femme porteuse, le risque de développer au cours de sa vie un cancer du sein est d’environ 70% et un cancer de l’ovaire d’environ 15%. Chez un homme porteur, le risque de développer un cancer du sein au cours de sa vie est d’environ 6%.