Infections à Polyomavirus B. HURAULT de LIGNY Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale CHU CAEN DIU Transplantation, Lyon, mai 2011 1

Infections à vBK en transplantation rénale Fréquence Gravité: néphropathie à vBK prévalence: 5% (1 à 10%) perte du greffon : 50 % (10 à 80%) Traitement au stade de la N-vBK: efficacité limitée Prévention de l’infection: dépistage virologique pour un diagnostic précoce une attitude thérapeutique précoce 27

POLYOMAVIRUS Polyomavirus simiens : virus SV40 virus SA12 Polyomavirus murins : virus du polyome virus K Polyomavirus humains : virus JC virus BK SV40 1)v polio cultivé sur c rénales macaque 2)infectées par SV 40 latent 3)1955-1963, million américain exposés au SV 40 après vaccination 1971 agent causal LMP, sténose urétérale

Carte circulaire du génome du virus SV40 vBK et vJC homologie de séquences nucléotidiques avec SV40 Virus à ADN bicaténaire circulaire, 5000 paires de base non capsulé, 45 nm Organisation génétique commune: région non codante dite de régulation 2 régions codantes et fonctionnelles distinctes: région précoce: code pour 2 protéines de régulation: Ag T et Ag t région tardive: code pour trois protéines de capside VP1, VP2 et VP3 Génome viral comporte 3 régions dont 2 fonctionnelles distinctes exprimées pdt ph précoces et tardives de infection R précoce exprimée dès entrée virus ds cellule gènes précoces codent pour 2 prot…. déclenchement de réplication génomique pouvoir pathogène viral R tardive fabrication protéines de structure et particules virales Début réplication coïncide avec transcription des ARNm codant pour la région VP-1 du vBK, meilleur reflet réplication active VP1 présente polymorphisme génétique qui permet de classer souches en 4 types 4

Caractéristiques des polyomavirus Effet cytopathogène Polymorphisme génétique: 4 types Variants génomiques liés à la N - vBK Chen CH, J. Med virol 2001 Randhawa P, Kidney Int 2003 Potentiel oncogène pouvoir transformateur in vitro induction de tumeurs chez l ’animal Variant génomique identifié chez l’homme: BK : vessie, cerveau, pancréas SV40 : mésothéliome, poumon, colon, cerveau Reploeg MD, Clin Infect Dis 2001 Efet cytopathogène cytolytiques Modif génomique de la région de régulation V transformant

Infections à polyomavirus Primo-infection dans l’enfance par voie aérienne Transmission voies respiratoires transfusion greffons rénaux V ubiquitaire, inf primaire endémique Atteintes respiratoires, BK urine enfant angines cystites

Polyomavirus chez le sujet sain 400 donneurs de sang, 40 ans (20-60) Séroprévalence BKV 82% JCV 58% - Infection virurie BK 7% virurie JC 19% pas de virémie Sero BK dim age sero JC aum avec age Egli et al. 2009 J Inf Dis, 199 : 837-846

Site de latence des Polyomavirus Lymphocytes B Cellules tubulaires rénales (VBK > vJC)+++ Urothélium (VBK > vJC)+++ Cellules cérébrales (vJC) Après PMI Dffuse v hématogène utilise LB

Réactivation des polyomavirus Asymptomatique  virurie : population générale ( 0,3 - 6 %) femme enceinte ( 2 - 3 %), personnes âgées lupus, diabète compliqué lymphomes, chimiothérapie sida ( 25 %) greffe de moelle osseuse (VBK : 50%) Symptomatique greffe de moelle osseuse: cystite hémorragique (vBK : 5-15%) sida : leucoencéphalite multifocale progressive (vJC) pneumopathie interstitielle (vBK)

Réactivation des polyomavirus en transplantation rénale Asymptomatique : virurie BK et /ou JC :  30 à 40% Symptomatique : appareil urinaire : cystite hémorragique (vBK) sténose urétérale (vBK) néphropathie interstitielle (vBK) +++ cerveau: leucoencéphalite multifocale progressive(vJC)

Les infections à vBK Infection à vBK Maladie à vBK Infection à vBK avec réplication virale Maladie à vBK Néphropathie tubulo-interstitielle

Les infections à vBK les outils diagnostiques Infection à vBK réactivation Virurie: ADN vBK (et/ou vJC) 30 à 40% Virémie négative (PCR) Infection avec réplication du vBK infection lytique ou active Virurie > 107 copies/ml (7 log10/ml) decoy cells Virémie + Début réplication coïncide avec transcription des ARNm codant pour la région VP-1 du vBK, meilleur reflet réplication active

Virurie BK (PCR urinaire) identifie le vBK et/ou le vJC variants génomiques liés à N-vBK si négatif : absence d’infection ADN - Seuil d’alerte > 107 copies/ml (20-40% des greffés) ARNm VP-1 du VBK > 6,5 x 105 copies/ng dépistage, suivi, efficacité thérapeutique +++ Quantitative en temps réel (20-40% des greffé ont Seuil d’alerte > 107 copies/ml) Amplifie l’ARNm codant pour la région VP-1 du vBK, meilleur reflet réplication active Début réplication coïncide avec transcription des ARNm tardifs , où protéines de capside VP-1 jouent rôle majeur Nickeleit V, N Engl J Med 2000 Ding R, Transplantation 2002 Hirsch H, AmJ Transplant 2009 13

Decoy cells (« decoy » = leurre, piège) cellules urothéliales malignes inclusions virales centro-nucléaires, aspect en verre dépoli gros noyau avec chromatine en périphérie Cel dystrophiques avec  rapport nucléo-cytoplasmique Urines fraîches, coloration de Papanicolaou

Hybridation in situ : vBK Microscopie électronique

vBK:  = 45 nm Adenovirus::  = 70-90 nm CMV, herpès:  = 102-160 nm arrangement de capsides virales géométriques, ordonnées, icosaédriques Structures pseudo cristallines

Decoy cells Marqueur d’activation et de réplication virale Urothéliale et intra rénale Méthode sensible (100 %) et spécifique (71 %) Valeur prédictive négative de N - vBK : 100 % Valeur prédictive positive de N - vBK : 29 % Seuil d’alerte: 10 cellules/lame de centrifugation Sens prob test + quand maladie Spécif prob test - quand pas de maladie Spécifi 95%? Nickeleit V, NDT 2000 Hirsch H, N Engl J Med 2002 Bohl D, Clin J Am Soc Nephrol 2007 12

Néphropathie à vBK Prévalence: 5% (1 à 10%) Présentation decoy cells (10 cellules/lame de centrifugation) virurie ( ADN viral > 107 copies/ml, ARNm VP1m >6,5x105 copies/ml) virémie (ADN plasmatique >104 copies/ml) augmentation isolée de la créatinine (NIT)  PBR Perte du greffon: 50% (10 à 80%) ¾ des cas ds 1 ére année Augment creat non requis pour diagnos de NvBK

Virémie BK Valeur prédictive négative de N- vBK : 95 % Virémie BK > 104copies/ml (4 log10/ml) pour une N-vBK Valeur prédictive positive : 75 % Méthode sensible :100 % et spécifique : 88 % Positive avant le diagnostic de N-vBK Dépistage précoce : efficacité thérapeutique Sens prob test + quand maladie Spécif prob test - quand pas de maladie Nickeleit V, N Engl J Med, 2000 Hirsch HH, N Engl J, 2002 14

Probabilité de survenue de l’infection et de la néphropathie à vBK 78 transplantés rénaux Virurie : 30% 16 sem (2-69) Virémie : 12% 23 sem (4-73) Néphropathie : 8% 28 sem (8-86) 16 Délai d’apparition en semaines 23 28 Hirsch H, N Engl J Med 2002

Diagnostic histologique d’une N-vBK Inclusions virales dans les cellules tubulaires rénales gros noyau en verre dépoli Identification des polyomavirus (vBK ou vJC) hybridation in situ immuno-histochimie microscopie électronique Infiltrat interstitiel Effet viral cytopathique et réponse inflammatoire montré par immunohistochimie ou HIS Infiltrat interstitiel : neutro, mono, lympho 16

Immunohistochimie: vBK Vacuolisation des noyaux avec margination de la chromatine Nécrose complète ds lumière tubulaire Hybridation in situ : vBK

Réactivation du vBK sans N-vBK Réactivation du vBK avec N-vBK Rôle de l’alloréactivité des cellules tubulaires rénales dans la réactivation locale de variants gènomiques du vBK Réactivation du vBK sans N-vBK Réactivation du vBK avec N-vBK

Néphropathie à vJC Co-infection vJC / vSV40 Li RM, Am J Transplant, 2002 Evaluation prospective Drachenberg C, Transplantation,2007 980 transplantés rénaux 30 patients avec N-vBK 6 patients avec N-vJC  aucune perte du greffon Virurie JC chez greffés âgés Quelques cas isolés de N-vJC Deux entités différenciées par méthodes molécul

LA N - vBK sur reins natifs Transplantation cardiaque 3 cas Limaye AP, Am J Transplant 2005 Schmid H, Am J Transplant 2005 Menahem SA, Tansplantation 2005 Transplantation hépatique jamais décrit Puliyanda D, Am J Transplant 2003 Transplantation pancréas Haririan A,Transplantation 2002 Lipshutz GS, Am J Transplant 2005 Transplantation pulmonaire 1 cas Schwarz A, Am J Transplant 2005 Sida Rares cas de N - vBK Smith R, J clin Microbiol 1998 Greffe de moelle osseuse Stracke S, NDT 2003 Lekakis L, Am J Hematol 2009 Fortement immunodéprimé, agression rénale tubulopathie,

Néphropathie interstitielle à vBK Gardner SD, Lancet 1971➔ découverte des polyomavirus Purighalla R, Am J Kidney Dis 1995 Mathur V, Am J Kidney Dis 1997 Randhawa PS, Transplantation 1999 Binet I, Transplantation 1999 Nickeleit V, N Engl J Med 2000 Hirsch HH, N Engl J Med 2002 Infect banales initial Excès d’immunosuppression? Tacrolimus MMF 10

Immunosuppression et N-vBK L’ « intensité d’IS »  difficile à déterminer Association d’immunosuppresseurs Tacrolimus + MMF Sirolimus + ciclosporine Concentration et dosage (AUC, C0, C2) Tacrolimus MMF Serum antilymphocytaire Induction Rejet Steroïdes Bolus Maintien des stéroïdes Aucun IS spécifique n’est exclusivement associé à NvBK

Immunosuppression - facteur de risque de N-vBK Mengel M, NDT 2003, 18:1190 -1196

Diminution de l’immunosuppression seule 200 pts randomisés: tacrolimus (n=134) vs ciclosporine (n=66) Incidence de l’infection à VBK: virurie:  tacro+mmf +cs (46%)  ciclo+mmf+cs (13%) p< 0,005 virurie > 9,5 log 10 copies/ml  virémie RR x 3  virémie prolongée RR x 13 Intérêt du monitoring et efficacité de l’arrêt du MMF ou d’AZA: monitoring: diminution précoce de l’immunosuppression disparition de la virémie (95%)  absence de N-VBK rejet 10 pts (5%) après 1 an: perte de greffon tacrolimus 4% vs ciclosporine 0% Première étude prospective pts rando 2/1 comparant incidence tacro 0,10mg/kg T0 5-10 vs ciclo 8mg/kg T0 250-300 virurie 70pts (35%), virémie 23 pts (11,5%) Impact de réduction précoce d’IS pour prévenir la N-vBK Virurie associée à RR virémie X 3 Incidence non  par induction par Thymo Augmentation risque « combinaison » FK MMF CS pour la replication du vBK Brennan DC, Am J Transplant 2005

Diminution de l’immunosuppression seule 24 patients sous MMF + cs, + tacro (21) ou ciclo (3) 24 ➔ Virémie ( > 7OOO copies/ml) 16 ➔ N-vBK 23 clairances virales complètes (6 mois) 3 rejets aigus Cl créatinine : 45+10 ➔ 38+14 ml/mn (à 38 mois) diagnostic Clairance virale Tacrolimus mg /j 10,5 5, 3 MMF mg/j 1580 880 Cs mg/j 6,7 3,3 rétrospectif Réduire de moitié 1 perte greffon femme enceinte Saad E, Transplantation 2008

Immunosuppression et réponse des cellules T spécifiques du v BK Diminution de la virémie et augmentation des cellules T spécifiques du vBK sécrétrices d’INFγ Réponse des cellules T CD4 et CD8 spécifiques du BK secrétrices d’INF Émergence de cel TvBK spécifique coîncide avec la réduction de charge virale Réduction CNI Comoli P, Curr Opin Organ Transplant 2008

Traitement de la N-vBK : position du problème Absence d’essais cliniques randomisés cas observationnels nombreuses études  nombreuses stratégies 1ère étape: diminution de l’immunosuppression seule bénéfices/risques : éliminer le virus éviter le rejet cellulaire aigu 2ème étape: traitements à activité anti-virale : indications? absence de thérapies anti-virales spécifiques seul facteur modifiable

Traitement de la N-VBK AST Infectious Diseases Community of Practice Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vBK Stratégie 1 : ↓CNI de 25 à 50%; puis↓MPA de 50%; arrêt MPA Stratégie 2 : ↓MPA de 50%; puis ↓CNI de 25 à 50% ; arrêt MPA ↓prednisone à 10 mg, ou moins Cible et dose C0 : Tac < 6 ng/ml; CsA < 150 ng/ml; SRL < 6 ng/ml C0 : Tac 3 ng/ml; CsA 100 ng/ml (Egli A, Transplantation 2009) MMF ≤ 1000 mg/j ou MPS ≤ 720 mg/j Conversion Tac → faible dose CsA MFF → léflunomide ou faible dose inhibiteurs de mTOR CNI → faible dose inhibiteur de mTOR Permettre réponse vBK spécifique pour contrôler l’infection principe du traitement. Traitement sauf si rejet Hirsch H, Am J Transplant 2009

Sirolimus et N-vBK Activité in vitro anti-HIV Roy J, Antimicrob Agents Chemother 2002 Conversion tacrolimus  SRL 3 N-vBK sous FK + MMF + cs  SRL+ cs : disparition : decoy cells, BK virémie Risque ATG + CNI + SRL TR rein-pancréas (9%) TR Rein (1,6%) 5 pertes de greffons par N-vBK Facteurs de risque: TR rein pancréas et ATG Etude pilote sirolimus-leflunomide Modèle cellules infectées par vBK: réduction de l’expression Ag T KIDNI trial (Kinase Inhibition to decrease Nephropathy Intervention Trial) Wali RK, Transplantation 2004 Clairance BK par restitution de l’immunité médiée par cel T en l’absence de FK et MMF Inhibition prolif cel musculaires lisses et augment TGF  Réduction de l’expression AG T quand cel exposées à SRL + leflu qui ont une activité IS Inhibition des voies de synthèse des protéines inh KIDNI trial srl+leflu vs diminut seule Benavides CA, Transplantation 2007 Tibbles LA, ISN Vancouver 2010

Traitement de la N-vBK : traitements adjuvants Cidofovir Leflunomide Immunoglobulines Fluoroquinolones Toujours associé à diminution immunosuppression Pas de bras contrôle Résultats discordants

Cidofovir (Vistide®) analogue nucléosidique de la cytosine Inhibiteur de l’ADN-polymérase des virus herpés activité in vivo sur le CMV activité in vitro sur souches PMV murines et simiennes Utilisation du cidofovir rétinite à CMV chez HIV+ cystite hémorragique et greffe de moelle (Held TK, Bone Marrow Transplant,2000) LMP à vJC (Segarra-Newnham M, Ann Pharmacother,2001) Toxicité rénale (concentrations dans urines et tissu rénal) hydratation, faible dose + probénécide uvéite (inh replication vBK ; mécanisme ? car vBK n’a pas de polymérase) Nephrotox protéinurie tub , tubulopathie proxim Restaure fonction de p53 et pRB cibles de AG T et permet à cel infectées de subir apoptose t C éliminée forme inchangée par FG et secrétion tub par mécan actif Prob prend la place du C secrét tub du cido (concentration) intérêt si low dose de cidofovir Pic dose dépendant (concentrations dans urines et tissu rénal site du BK

Cidofovir : faibles doses 21 N-vBK,  IS (CsA, tacrolimus, MMF  ou stop) 8 patients avec cidofovir (DFGe:28 ml/mn) Cidofovir low dose: 0,5mg - 1mg/kg / 1 à 3 sem aucune toxicité du cidofovir aucune perte de greffon (8-41mois) 9/13 sans cidofovir (DFGe:27 ml/mn) perte du greffon (4-40 mois) C éliminée forme inchangée par FG et secrétion tub par mécan actif Prob prend la place du C  secrét tub du cido (concentration) Pic dose dépendant Perte du greffon 70% des pts qui n’ont eu que baisse IS seule Kuypers DR, Am J Transplant 2005

Leflunomide (Arava®) Anti-inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde) Activité antivirale in vitro et in vivo Herpès ( Knight DA,Transplantation 2001) vBK (Williams JW, N Engl J Med 2005) CMV (Chong AS, Am J Transplant 2006) Immunosuppresseur (inhibiteur des bases pyrimidiques) métabolite actif: terflunomide ou A77 1726 demi-vie 15 jours (dose de charge, d’entretien, monitoring) Effets secondaires : anémie, leucopénie, hépatite, troubles digestifs, pancréatite, rash cutané, alopécie Lui reconnaît 3 activités IS sélectif, anti prolif interêt si rejet associé ? prodrogue du A77 1726 inhibant une enzyme impliquée dans la synthèse des pyrimidines. Prodrogue transforme en métabolite actif qui inhibe la réponse T et B Bifonctionnalité immuno dose charge 1OOmg/5j puis 40mg NFS et test hépatique 1/mois

Leflunomide et N-vBK 26 N-vBK (Tac+mmf+cs ) Tacrolimus (C0 : 4 à 6 ng/ml) MMF stop  leflunomide (n=17)  leflunomide + cidofovir (n=9) Clairance virale (n=22) si terflunomide > 40µg/ml Suivi 6-40 mois : 3 pertes de greffon 26 NBKV : 18 R, 7 RPa et 1 CRPa Dose charge 100mg/5j, puis 20 à 60 mg T0 40-100 µg/ml interêt si rejet suspecté Efficacité >40µg/ml (oui mais arret MMF et dim tacro) Taux thér A77126>40µg/ml; variation de la 1/2 vie, risque d’effets tox monitoring des enz hépat Dialyse 1 leflu 2 cido Josephson MA, Transplantation 2006 12 N-VBK 5 clairance virales suivi 8-30 mois : amélioration fonction rénale 8 pts, perte de greffon 2 pts anémie (5), thrombopénie (2),  gamma GT (3) Faguer S, Transpl Int, 2007

Immunoglobulines humaines Ig humaines : ac anti VBK Capacité de liaison au virus in vitro 8 patients avec N-VBK IVIG 2g/kg sur 2 à 5 jours + immunosuppression  50% Suivi 15 mois  7 greffons fonctionnels  4 virémie +  dégradation de la fonction rénale Sener A, Transplantation, 2006 Neutralisation des ac circulants ? ne contribue pas au contrôle viral puisque patients ont des titres  AC Modulation syst du complément, de la libération de cytokines; Interaction avec d’autres mol de surface des L T et B Éliminer le virus et sratégie pour éviter rejet aigu après réduc IS D’autres n’ont pas montré amélioration Coût, effet 2aire, efficacité non prouvée Préparation d’IGIV humaines : mesure de l’activité anti-BK in vitro (5 lots) Anticorps neutralisants A valider dans des essais Randhawa P, Transplantation, 2010

Quinolones Efficace (Trofe J, Transplant Infect Dis, 2006) Inhibiteur de l’ADN gyrase bactérienne interférence avec l’activité hélicase de l’AgT Efficace (Trofe J, Transplant Infect Dis, 2006) gatifloxacine 7/10 avec réplication active : 500mg / 10 jours Réduction virémie et decoy cells Ciprofloxacine (Leung A, Clin Infect Dis, 2005)  virurie et cystite hémorragique chez greffés de moelle osseuse Non efficace (Thamboo TP, J Clin Pathol, 2006) Ciprofloxacine /10 j Quinolones: peut interférer avec l’activité helicase de Ag T Activité in vitro contre VBK capable d’inhiber la réplication Gatifloxacine (Ziprasidone non comerc USA) allongement QT

Prévention de la virémie BK par Fluoroquinolones Étude rétrospective: comparer groupe non exposé à F à groupe exposé à 30j de F Prophylaxie du pneumocystis groupe I : SMZ/TMP (6 à 12 mois) groupe II allergique à SMZ/TMP: atovaquone (6-12 mois) + fluoroquinolone (1 mois) objectif: virémie à 1 an Atovaquone (Wellvone®) antiprotozoéaire : activité spectrale anti pneumo limité d’où ajout de F Ciproflox 250mgx2 ou levoflox (tavanic) 250mgx1 dés J0( n=25) Gabardi S, Clin J Am Soc Nephrol, 2010

Prévention de la virémie BK par Fluoroquinolones Analyse d’un sous groupe: - parmi 160 pts (groupe I) sans prophylaxie inititiale par fluoroquinolone - 40 pts fluoroquinolone pour infection dans les 3 mois après la transplantation Atovaquone (Wellvone®) antiprozoéaire : activité spectrale anti pneumo limité d’où ajout de F Ciproflox 250mgx2 ou levoflox (tavanic) 250mgx1 dés J0( n=25) Gabardi S, Clin J Am Soc Nephrol, 2010

Traitement de la N-VBK 40 études sélectionnées sur 555 articles ( Medline, Embase, Cochrane database) Effet de la réduction de l’immunosuppression seule avec traitement adjuvant cidofovir (n=12) leflunomide (n=12) IgIv ( n=3) ciprofloxacine (n=1) Jonhston O, Transplantation 2010

Jonhston O, Transplantation, 2010 Estimé effet réduc IS sur le taux de perte greffon censuré sur le décès : 8 cas pour 100 patients-années de suivi Jonhston O, Transplantation, 2010

n = 8 n = 4 Jonhston O, Transplantation 2010 Ne semble pas bénéfique pour survie greffon d’ajouter tt adjuvant à dim IS Que 3 essais rando n = 4 Jonhston O, Transplantation 2010

Dépistage et traitement de la réplication du vBK Tous les 3 mois / 2ans Tous les ans 5ème année post greffe Seuil d’alerte: Virurie >107 copies/ml, ou Virurie ARNm VP-1 Virémie >104 copies/ml Diminuer ou arrêter MMF, tacrolimus C0 : tacro < 6 ng/ml ciclo 100-150 ng/ml, Si virémie +  PBR Si NvBK  immunosuppression cidofovir ou leflunomide Adjunctive: accessoire Above treshold: au dessus seuil Monitoring 2-4 semaines créatininémie Hirsch H, Am J Transplant 2009

Retransplantation après échec par N-vBK Principes Virémie ou Virurie indétectable Restaurer une immunité spécifique du vBK en réduisant l’IS Urétero-Transplantectomie non requise requise si transplantation préemptive et virémie détectable Dépistage prospectif et soutenu Traitement d’induction non contre indiqué Même immunosuppression possible, avec diminution rapide des doses Risque d’alloimmunisation ou besoin d’une IS si double greffe pancréas Tectomie non requise (pas d’effet protecteur) sauf si Tr préemtive ne protège pas contre récidive DVA IS modérée Résultats : Succès : 80-90% Donneur vivant apparenté Hirsch H, Am J Transplant 2006 Hirsch H, Am J Transplant 2009

Observation Homme 71 ans, néphroangiosclérose, DPCA 11/06/2007 Donneur: femme 75 ans Hématome sous dural post traumatique Créatininémie: 57  137 µmol/l Transplantation rénale 15/03/2010 5 incompatibilités (1A, 2B, 2DR) Ischémie froide: 14h30, tiède: 50mn Traitement d’induction: risque de reprise retardée de la fonction du greffon Thymoglobuline 5 jours Prograf, Cellcept, Cortancyl Rovalcyte (CMV D-, R+)

Reprise lente de la fonction du greffon rénal Observation Reprise lente de la fonction du greffon rénal J5 380 µmol/l J12 230 µmol/l M1 219 µmol/l (MDRD: 28 ml/mn/1,73m2) Très bon état général Aucune complication

Observation M1 M2 M3 créatininémie 219 201 258 Prograf (mg) 12 8 7 C0 tacro (ng/ml) 14 6,7 6,8 Cellcept (mg) 2000 1500 AUC MPA 60 / Prednisone (mg) 20 10 7,5 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies /ml) >108 3x105 >108 virémie BK(copies/ml) virémie JC (copies/ml) 270 2700 450 Stade A classif Drachenberg aspect cytopathique, minime inflammation interts, pas de Fiat Grade 1 A, Drachenberg C, AJT 2004

Observation M4 M4 +15j Créatininémie (µmol/l) 271 224 Prograf (mg) 4 C0 tacro (ng/ml) 4,5 3,2 MMF (mg) 1000 Prednisone (mg) 10 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >108 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) 17000 2000 44000 5700

Observation N.. André M4 M4 +15j M5 M6 Créatininémie (µmol/l) 271 224 211 210 Prograf (mg) 4 C0 tacro (ng/ml) 4,5 3,2 3,4 3,7 MMF (mg) 1000 Corticoïdes(mg) 10 Leflunomide (mg) 40 virurie BK (copies/ml) virure JC (copies/ml) >108 45x106 4x106 virémie BK (copies/ml) Virémie JC (copies/ml) 17000 2000 44000 5700 10000 1500

Observation M4 M4 +15j M5 M6 M7 M8 Créatininémie (µmol/l) 271 224 211 210 219 169 Prograf (mg) 4 C0 tacro (ng/ml) 4,5 3,2 3,4 3,7 3,3 3,8 MMF (mg) 1000 Prednisone (mg) 10 Leflunomide (mg) 40 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >108 4,5x106 4x106 3x105 2x106 8x105 2x104 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) 17000 2000 44000 5700 10000 1500

Facteurs de risque de N-vBK Caractéristiques du donneur: sexe féminin, ischémie-reperfusion titres élevés d’anticorps anti-vBK ? ethnie génotypes, sérotypes, variants VP1 Caractéristiques du receveur âge élevé, sexe masculin activité cellulaire T spécifique basse ? En post-transplantation: globulines anti-lymphocytaires combinaisons d’immunosuppresseurs (Tac+MMF+cs) Concentrations d’immunosuppresseurs (C0 14 ng/ml à M1) rejet aigu, traitement anti-rejet, exposition chronique aux stéroïdes Taux élevé Ac anti BK chez donneur marqueur d’exposition récente  risque  maladie BK précoce Allèle HLAC7 rôle ds contrôle infection BK? Pas d’association entre 1 ou plusieurs mismatches HLA Hirsch H, Am J Transplant 2009

Conclusion: Prévenir la réplication du vBK Identifier les sujets à risque Monitoring combiné virologique: charge virale BK (urine, sang) immunologique: réponse cellulaire T spécifique du vBK diminuer les anticalcineurines de 25 à 50 % réduire les anti-prolifératifs de 50% Attendre les résultats des études prospectives Temps estimé: 4 à 8 semaines

Virus BK: une infection fréquente N-vBK: prévalence: 1 à 10% survenue: 1,5 à 60 mois post-greffe tests prédictifs de N-vBK : virurie > 107 et virémie > 104 copies/ml Prévention de la N-vBK Dépistage +++  précoce de l’ immunosuppression dès que virémie >104 copies/ml Au stade de NvBK Traitement :IS, leflunomide, cidofovir Survie: bonne si diagnostic < 6 mois post-Tr et créatinine stable mauvaise si diagnostic tardif et créatinine élevée Gravité  perte du greffon rénal: 10 à 80% En TR, vBK cause de : dysfonctionnement aigu du greffon dysfonctionnement chronique du greffon perte du greffon Dépistage d’une réplication du vBK: aucune perte greffon Hirsch (80à90% des pts à risque de NvBK identifiés avant dysfoction Diminution (seul facteur modifiable Prograf > Cellcept