Cancérogenèse chimique

Définition Cancérogène = cancérigène Agent capable d’induire ou de favoriser l’apparition d’un cancer Pas forcement mutagène

Modèle animal Exposition de peau de souris à un cancérogène connu : le benzopyrène Pas d’effets observés Exposition de peau de souris à un irritant connu : huile de croton Combinaisons des 2 produits

Résultats K K

Interprétation: Mise en évidence de 2 phases : Initiation Promotion Absence de chevauchement dans le temps de deux stades Action seule de l’initiateur ou du promoteur: pas de tumeur La tumeur n’apparaît que si le promoteur est administré après l’initiateur Activité cancérogène des deux agents invariable même en modifiant le délai entre l’application de l’initiateur et celle du promoteur Nombre ou poids des tumeurs associé à la dose d’initiateur et vitesse d’induction associée à l’agent promoteur

Etapes de la cancérogénèse

INITIATION 1ère étape nécessaire à la cancérogènèse Mutation définitive de l’ADN induite par un agent génotoxique Mécanisme Physique : atteinte directe de l’ADN Chimique : substance, ou produit de métabolisation réactif : liaison stable avec nucléotide : formation d’un aduit Infectieux : viral : recombinaison ADN viral/cellulaire Avec mécanismes de réparation ADN dépassés (division cellulaire non contrôlée) Importance de la zone touchée : proto-oncogène, gène suppresseur de tumeur Cellule au génotype altéré, mais phénotype normal Les cellules initiées n’ont pas acquis d’autonomie de croissance donc ne sont pas encore tumorales

INITIATION (2) Carcinogènes chimiques variées: Hydrocarbures polycycliques aromatiques Amines aromatiques (colorants, caoutchouc..) Nitrosamines, nitrosamides, nitrosurées (nourriture..) Aflatoxine B1 ( cacahuètes..) Fibres (amiante..)

PROMOTION Multiplication des cellules initiés Expression du génotype altéré avec phénotype modifié Stimulation de la prolifération des cellules initiées par des promoteurs Promoteurs = cancérogènes non mutagènes en eux-mêmes: mécanisme épigénétique Augmentation des risques de mutations par accroissement du taux de divisions cellulaires (diminution de la différenciation cellulaire) Pouvoir promoteur défini par la réduction du temps entre initiation et apparition des tumeurs = acquisition d’une autonomie de division La phase de promotion aboutit à la formation d’une tumeur bénigne

PROMOTION (2) Exemples d’agents promoteurs chimiques: Dioxine Phénol Graisses alimentaires Hormones stéroïdiennes

Initiateurs Promoteurs Génotoxiques Non génotoxiques, (épigéniques) Electrophiles Non électrophiles Sans seuil Avec seuil En théorie une seule exposition peut provoquer l’apparition de cancer. Des expositions répétées sont nécessaires avant l’apparition des cellules cancéreuses.

Étapes (5): PROGRESSION Transformation de la cellule bénigne en cellule maligne Acquisition des caractères de malignité: autonomie de croissance Instabilité génétique de plus en plus marquée Acquisition d’un potentiel d’invasion Pouvoir métastatique Résistance aux antimitotiques

CONCLUSION Mécanismes complexes Encore beaucoup d’inconnu Distinction entre promoteur et initiateur nette pour un tissu donné seulement Ex : benzopyrène ou amiante  initiateur +/- promoteur selon le tissu

BIBLIOGRAPHIE Médecine et risque au travail, (P.CATILINA, M-C MARIOTTI) Cours de cancérologie fondamentale pour les étudiants de DCEM1, (Pr. JF HERON) Les cancers professionnels, (P.RUFFIE, JC PAIRON,P.BROCHARD, P LE BOURGEOIS) Cancérologie fondamentale, (R.LACAVE) Biologie des cancers, (JM ANDRIEU) EMC : Génotoxicité et activité professionnelle (M. KIRSH-VOLTERS ; M de BOECK ; D LISM) Enseignements sur le cancer (R LACROIX)