Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik Asselah MD, PhD Service d’Hépatologie INSERM U773, CRB3 Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy tarik.asselah@bjn.aphp.fr

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion

Il existe un vaccin efficace 1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976 1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1970) 1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972) 1976: premier vaccin contre l’hépatite B (Maupas et al., 1976) 3

Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde 360 millions de porteurs AgHBs prévalence 8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible Dienstag et al. NEJM 2008

Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique élevée ≥ 8% Intermédiaire 2%-7% Prévalence de l’AgHBs Centers for Disease Control and Prevention. Infectious Disease Related to Travel – Hepatitis B. Available at: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm. Accessed January 2012.

Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA Structure du VHB: Famille des Hepadnaviridae Organisation du génome viral Longueur de 3,2Kb Chevauchement des cadres de lecture Particule de Dane PréS2 S PréS1 Brin (+) Brin (-) 5’ Signal de polyadénylation Polymérase Pré core Core X 3,5 kb 2,4 kb 2,1 kb 0,7 kb Promoteur X Promoteur C Promoteur S Promoteur Enhancer S1 S2 Sphère Bâtonnets 6

Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive Résultats à 1 an seroconversion HBe ADN VHB indetectable ALT Normales PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 39% 66% 48% 68% 77% 69% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 25% 39% 21% 67% 60% 74% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30% 22% 12% 26% 21%

Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative Résultats à 1 an ADN VHB indétectable ALT normales PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 63% 72% 51% 90% 88% 92% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 38% 74% 72% 78% 77% European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Pas de problème de résistance 100% Année 1 90% Année 2 Année 3 80% Année 4 38% 49% 67% 70% 70% Année 5 60% 50% 40% 3% 11% 18% 29% 0% 30% 24% 4% 22% 20% 10% 0.5% 1.2% 0.2% 0% 0% LAM ADV ETV LdT TDF

Entecavir: Regression de la fibrose 100% 90% Ishak Fibrosis Score 80% 70% 6 5 60% Number of Patients (%) 4 50% 3 40% 2 30% 1 20% Missing 10% 0% n=57 Chang et al Hepatology, 2010

Tenofovir: Regression de la Fibrose 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Baseline Year 1 Year 5 Patients (%) Ishak score p<0.001 1 2 3 4 5 6 Marcellin et al. Lancet 2013 Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013

Perte de l’AgHBs pendant le traitement Proportion des patients AgHBe-positif (%) 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans Proportion des patients AgHBe-negatif (%) Cette diapositive montre les proportions de patients qui perdent l’AgHBs au cours du temps. La proportion de patients qui perdent leur AgHBs est plus importante parmi les patients AgHBe-positif que parmi les patients AgHBe-négatifs pour des raisons non élucidées. 10% des patients AgHBe sont capables d’éliminer l’AgHBs après 5 ans de traitement par TDF. Pour la majorité d’entre eux, cette disparition est suivie de l’apparition d’anticorps anti-HBs. Ce chiffre est néanmoins peu différent de la clairance spontanée de patients non traités (0,5% à 2,26% par an) (McMahon. Gastroenterology 2010; Liu et al., Gastroenterology 2010). *Seul 1 seul patient AgHBe-positif a éliminé l’AgHBs à la semaine 240 (étude 102). 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Pourquoi arrêter un traitement qui marche ? Amélioration de la survie Régression de la fibrose Réversibilité de la cirrhose Réduction du carcinome hépato-cellulaire Perte de l’AgHBs Effets secondaires à long-terme Observance à long-terme Coût

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion

Qui ne pas traiter: Histoire naturelle Phase de faible réplication AgHBs Tolérance immunitaire Clairance immunitaire Phase de faible réplication Phase de réactivation AgHBe + AgHBe -/ anti-HBe + < > < > >105 cp/mL ADN-VHB <105 cp/mL 109–1010 cp/mL 107–108 cp/mL On distingue classiquement 4 phases dans l’évolution de l’infection chronique par le VHB. La phase de tolérance immunitaire qui pourrait être favorisée par l’Ag HBe. Cette hyp est notamment évoquée dans le cadre de transmission mère-enfant du virus à l’accouchement ou le passage transplacentaire de l’ag HBe rend le nouveau né tolérant au virus lors de son exposition au moment de l’accouchement. Cette phase se carctérise par la présence des marqueurs de la réplication virale avec un ag HBe+, un ADN viral sérique très élevé. Du fait de la tolérance immunitaire, les transaminases sériques ont un taux normal. Aucun traitement antiviral n’a fait la preuve de son efficacité durant cette phase. Dans la 2ème phase le syst immunitaire entre en action et le conflit entre la réplication virale et la réponse immune de l’hôte aboutit à des lésions du foie, ce qui va entrainer une augmentation des transa. L’ag Hbe est tjs +, compte tenu de la destruction des cellules infectées le taux d’AND viral est plus faible. C’est à cette phase qu’il est nécessaire de débuter un traitement antiviral. Qd spontanément ou sous l’effet de traitements antiviraux, le syst immunitaire controle l’infection virale, cela conduit à la phase de porteur inactif du VHB. Durant cette phase, les hépato répliquent le génome viral au minimum. Faible expression des ag viraux qui va réduire l’attaque des cellules infectées par le syst immunitaire. On observe une normalisation des transaminases et une séroconversion HBe cad apparition d’ac anti-HBe avec négativation de l’ag HBe. Cette phase peut être suivie par une élimination de l’ag HBs et éventuellement l’apparition d’ac anti-HBs, signe le plus souvent de guérison, mais peut également être suivie par une phase de réactivation du virus due à la persistance du virus sous forme superenroulée dans les hépatocytes et parfois à l’émergence de mutants de l’ag HBe pouvant de nouveau conduire àau développement d’une cirrhose. ALAT Immuno-tolérant Surveillance Hépatite Chronique Active HBe+ Traitement Portage inactif Surveillance Hépatite Chronique Active HBe- Traitement Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Qui ne pas traiter ? « D’abord ne pas nuire » (Hippocrate) 1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1) 2 - Porteur asymptomatiques Transaminases normales, Charge virale B < 20 000 UI/mL 3 - Immuno-tolérants Age < 30 ans Transaminases normales Charge virale B élevée European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion

Pour quels patients il est recommandé d’arrêter En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines) Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion) Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable) Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois après accouchement) European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Perte de l’AgHBs : survie améliorée 309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans). 100 Perte de l’AgHBs Survie (%) 80 60 Pas de perte de L’AgHBs p < 0.001 40 20 1 2 3 4 5 6 7 Durée (ans) Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 - Introduction 2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 3 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 5 - Conclusion

Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ? Ag-HBe (+) Après séroconversion Hbe Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation) Chez les patients sans cirrhose EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561. Perspectives (prudence) Peu d’études

Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir) Etude “proof of concept” 33 33 3 30 27 7 Rechutes 15/33 = 45% 27 11 14 14 23 15 15 24 21 18 n 18 11 10 8 5 15 12 13 Perte de l’AgHBs 13/33 = 39% 9 10 9 6 8 6 3 3 3 EOT Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Hadziyannis. Gastroenterology. 2012

Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter : Quantification de l’AgHBs Architect plateform Elecsys HBsAg II Ac anti-HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBs Biotine Ruthenium Acridinium Streptavidin (< 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400) (<0,05- 250 UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500) 0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml

Quantification de l’AgHBs : outil Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78 Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-

HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs (2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL) Probabilité cumulée de la rechute 100 100 Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement 80 80 ADN VHB détectable à 24 semaines 60 60 AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement p=0,034 40 40 p=0,01 AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement 20 20 ADN VHB non- détectable à 112 semaines mois mois AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ? Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ? Ag-HBe (+) Après séroconversion Hbe Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation) Chez les patients sans cirrhose Ag-HBe (-) Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans Ceux avec un HBs < 100 UI/ml Chez ceux sans cirrhose Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)