Les lymphocytes B FCB 2A, Oct 2008

I. Les Lymphocytes B, généralités Lymphocytes sanguins 43% LT CD4 24% LT CD8 14% cellules NK 13% LB (20-25% ganglions, 40-45% dans la rate) Participe à la réponse humorale (réponse immune aboutissant à la production d’effecteurs solubles) en produisant les anticorps Différentiation thymo-indépendante dans la moelle osseuse (bone marrow) (Bourse de Fabricius chez les oiseaux) Reconnaissance de l’Ag libre, non associé au CMH, grâce au récepteur du lymphocyte B (BCR) BCR = Immunoglobuline -> une seule spécificité

V D J m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 Région génétique codant pour la chaîne lourde H des Ig humaines ADN germinal sur chromosome 14 avant réarrangements et commutation isotypique V D J m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 >100 >10 >4 Chaînes légères k : chromosome 2 Chaînes légères l : chromosome 22

cellules stromales II. Développement des cellules B Moelle osseuse pro-B DH JH Cellule pré-B m VH DHJH B immature mk ml VL JL B mature mk ml dk dl Sélection négative cellules stromales LB naif organe lymphoïde secondaire Ag + LTh Mort cellulaire multiplication cellulaire Sélection positive hypermutation plasmocyte LB mémoires com. isotypique

Hétérogénéité des LB: le cas particulier des cellules B-1 Quantitativement B-2 >>> B-1 Les cellules B-1 apparaissent dans la vie foetale mIgM, pas d’IgD CD5 + mineurs dans gglions, rate majeurs dans le péritoine auto-renouvellement hors de la moelle osseuse faible hypermutation somatique et commutation isotypique faible réponse aux Ag peptidiques, bonne réponse aux Ag glucidiques Intervention dans l’immunité innée?

Lymphocyte B naif plasmocyte Ag Ac

immunoreceptor tyrosine-based activation motif III. Le complexe BCR CD19 CD21 (CR2) C3d CD81 Ag VH VH VL VL CH1 CH1 CL CL CH2 CH2 Igb Iga CH3 CH3 CH4 CH4 motif ITAM immunoreceptor tyrosine-based activation motif

IV. L’activation des LB par l’Ag Phosphorylation des ITAM kinase Src et Syk Ras PLCg2 NF-kB ADN expression de CMHII et B7 , endocytose complexe Ag / mIg

Mobilité des mIg

comportement des LB différents suivant le type d’Ag Ag thymoindépendant Ag thymodépendant LB LB LT Coopération cellulaire IgM IgM, IgG, IgA 11

X V. La coopération LT/LB Syndrome d’hyper IgM lié à l’X CMH-peptide <=> TCR B7.1 (CD80) <=> CD28 B7.2 (CD86) <=> CD28 CD40 <=> CD40L Syndrome d’hyper IgM lié à l’X X cytokines prolifération D ’après Kuby, Dunod Ed

VI. Activation et différentiation des LB Les sites de l’induction de la réponse B

Follicule lymphoïde primaire (zone LB) Photo du Abbas p 28. Follicule lymphoïde secondaire avec centre germinal Paracortex zoneT Abbas, 5th edition

Les sites de l’induction de la réponse humorale La réponse humorale a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires, dans des microenvironnements distincts des organes lymphoïdes vaisseaux lymphatiques afférents artériole Ag ID, SC, IM IV, IM cortex (LB) follicule lymphoide paracortex (LT) médulla (LT + LB) vaisseaux lymphatiques efférents

x Cinétique de production des Ac 1. l ’Ag est transporté vers le ganglion drainant soit par les CD (après internalisation) soit sous forme libre ou associé à des Ac (Immun complexe) 2. réaction extrafolliculaire (dans le paracortex) plasmocyte IgM médulla LB activé cortex formation d’un centre germinatif réaction folliculaire cellule dendritique interdigitée LT LB Ag x

sélection des centrocytes de forte affinité 3. réaction folliculaire (dans le cortex) centre germinatif LB mémoires plasmocytes commutation isotypique dans les cellules à mémoire cellule dendritique folliculaire T B iccosomes sélection des centrocytes de forte affinité forte affinité sélection faible affinité apoptose zone sombre zone claire mutation hypersomatique concerne les gènes de la région V. VH sont plus mutés que VL taux de mutation élevé : 10-4 à 10-3 par paire de base par génération ce qui est environ 1 millions de fois plus élevé qu ’un autre gène Un autre mécanisme implique l ’insertion et la délétion de nucléotides dans les gènes V, dans les régions CDR1 ou CDR2 centrocytes B hypermutation somatique dans les centroblastes en prolifération LB activés centroblastes B

La commutation isotypique dépend des Interleukines IL-2 IgM LT coop cellulaire Ag IL- 4, 5, 10 IgG G0 G1 S IL-2, 4, IL- 5, 10, TGFb LB IgA centrocytes IL-4, 13 IgE plasmocyte