Motifs moléculaires reconnus Effecteurs cellulaires et moléculaires II- Le système immunitaire en action 1- Immunité innée / Immunité acquise  Immunité innée Immunité acquise Chronologie Primo-infection Réponse rapide: Première barrière contre les pathogènes deuxième ligne de défense: Temps de latence (env 7 jrs) Infections répétées Identique à la réponse primaire Mémoire immunitaire => Temps de latence quasi nul Spécificité Réponse non spécifique Réponse spécifique (Ig et TCR) Motifs moléculaires reconnus Invariables et communs à de nombreux pathogènes Propres à l’agent infectieux Effecteurs cellulaires et moléculaires Complément, cellules phagocytaires et certaines cytokines CTL (L cytotoxiques) et plasmocytes producteurs d’Ac, avec l’aide des effecteurs innés Deux systèmes complémentaires et coopératifs

II-1- Le système du complément Constitué d’environ 30 protéines plasmatiques Chronologie de l’activation: 2 étapes: - Clivages en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui se lie à la membrane du pathogène. Assemblage séquentiel de protéines à la surface du microorganisme => formation du CAM Les déclencheurs de l’activation: Ac déjà liés à la surface du microorganisme ou complexes immuns solubles (voie classique): C1 interagit avec la région constante de l’Ac déjà lié à l’Ag et s’auto-active. les composants pariétaux de microorganismes (voie alterne)

II-1- Le système du complément Actions : Lyse directe du micro-organisme par le CAM, Facilitation de la phagocytose par opsonisation du microorganisme via C3b Initiation de la réaction inflammatoire: Les cellules inflammatoires sont activées par certains fragments du complément.

II-1- La phagocytose Qui ? Macrophages cellules dendritiques cellules dérivées de la moelle osseuse. Sentinelles immunologiques, phagocytaires dans les tissus, puis, migration dans les OL II où elles jouent le rôle de CPA polynucléaires neutrophiles

II-1- La phagocytose Comment ? Reconnaissance et adhésion à la paroi ou membrane de la cellule cible Reconnaissance directe de motifs conservés (polysaccharides,…) du microbe grâce à des récepteurs divers (TLR: Toll-like receptors) Reconnaissance indirecte via des récepteurs à des opsonines déjà fixées sur le microbe (RFc pour les Ig et récepteur à C3b) Ingestion => formation du phagosome Fusion phagosome – lysosomes => Digestion (protéases + radicaux libres oxygénés toxiques) Association des peptides issus de la digestion avec les molécules de classe II (voir apprêtement de l’Ag) Libération extracellulaire des autres produits de digestion

II-1- Les cytokines de l’immunité innée Rappel: Cytokines s.l.= protéines produites par des cellules du S.I. et ayant, entre autres, une action régulatrice sur la réponse immunitaire : Interleukines, Interférons, chemokines,… Cytokines de l’immunité innée sont produites par les phagocytes. 2 grands types cytokines pro-inflammatoires (TNF-a et diverses IL) cytokines capables d’orienter la balance TH1 / TH2 vers le pôle TH1 (IL 12 et IFN-g) Conclusion du II-1: Retrouver dans le paragraphe II-1 tous les niveaux de coopération entre immunités acquise et innée

Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA II-2- De l’entrée du pathogène dans l’organisme à l’activation des lymphocytes spécifiques en cellules effectrices ou mémoire. a- Capture et apprêtement et présentation de l’antigène Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA Maraudeurs immunologiques: capturent l’Ag dans les tissus infectés puis migrent vers les OL II pour les présenter aux cellules T naïves. Expression CMH classe II (et I) Exs: Macrophages, cellules dendritiques et LB

II-2- a- La capture de l’Ag par les CPA 3 modes de capture: endocytose (pour une macromolécule) phagocytose (pour une cellule). Optimisée par opsonisation préalable entrée « passive », contre le gré des cellules, pour les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus). Intervention de récepteurs (gp120- CD4) LB: Capture optimisée par l’Ig membranaire => CPA très efficace

II-2- a- L’apprêtement (processing) et la présentation de l’Ag Traitement chimique bloquant tout mouvement membranaire Conclusion: Un apprêtement préalable de l’Ag par la CPA est nécessaire à sa reconnaissance par les LT.

Les deux voies d’apprêtement et de présentation de l’Ag II-2- a- Les deux voies d’apprêtement et de présentation de l’Ag Ag endogènes (issus de pathogènes intracellulaires): apprêtés par le protéasome présentés par le CMH classe I aux LT CD8 Ag exogènes: apprêtés par les hydrolases endo-et lysosomales présentés par le CMH classe II aux LT CD4

B7 CD28 II-2- b Activation du chef d’orchestre immunitaire, le lymphocyte T CD4 auxiliaire (= LT helper) Reconnaissance double: Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide du non soi) par l’ensemble TCR-CD4 = 1er signal Reconnaissance des molécules de costimulation = 2d signal Transduction du signal Voie de signalisation intracellulaire = Cascade enzymatique: Phosphorylations par des PK, recrutement de protéines adaptatrices, production de 2d messagers, amplification Réponse: Activation de gènes cibles en 3 vagues séquentielles: Activation immédiate des gènes de facteurs de transcription => Activation des gènes de CK et de leurs récepteurs (IL2, IL2-R, IL6, IFN-g) Activation de gènes de molécules d’adhésion

II-2- b Activation des LT helper: Le rôle clef de l’IL2 Double reconnaissance => Transduction => Activation des gènes de l’IL2 et de son récepteur IL2 active prolifération et différenciation des LT Effet centuplé par l’augmentation du nombre de IL2-R Boucle auto-amplificatrice Expansion clonale du LT spécifique

II-2-c- La balance TH1 / TH2 et le choix du type de réponse adaptative, humorale ou cellulaire Mise en évidence de deux sous-populations de TH Lèpre: Maladie causée par Mycobacterium leprae, pathogène intracellulaire, notamment dans les macrophages 2 formes: Lèpre tuberculoïde: Forme atténuée avec destruction de la plupart des mycobactéries Lèpre lépromateuse: forme mortelle: Pathogène très abondant dans les macrophages puis les tissus périphériques. Analyse du profil de sécrétion de CK dans les TH des 2 types de malades par Northern Blot Conclusion: 2 types de TH selon la palette de CK secrétées: TH1: IL2, IFN-g, TNF-b TH2: IL4, IL5, IL10

Réponse à médiation humorale Réponse à médiation cellulaire II-2-c- Chaque type de TH stimule un type de réponse adaptative Réponse à médiation humorale Réponse à médiation cellulaire

- II-2-c- Comment se réalise le choix d’une réponse TH1 ou TH2 ? Voie TH1: Induction intiale par IL12 puis auto-renforcement Voie TH2: Induction par défaut puis auto- renforcement par IL4 Infection des CPA par parasites intracellulaires + - - + + Cohérence fonctionnelle: Un pathogène intracellulaire (extracellulaire) active la voie TH1 (TH2) qui stimule une réponse immune cellulaire (humorale) qui assure sa destruction.