Epidémiologie Le Meilleur de … CROI 2010 1 2 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 2 Epidémiologie 1

Epidémie VIH dans le monde 40 millions de VIH dont 19.2 millions de femmes 5 millions de nouveaux cas d’infection en 2006 dont 2 millions de femmes 3.1 millions de décés en 2006 dont 1.2 millions de femmes

Incidence de l’infection à VIH en France, 2003-2008 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 6 Incidence de l’infection à VIH en France, 2003-2008 Nombres et taux d’incidence en 2008 Groupes de transmission Nombre de nouvelles infections Taux d’incidence/100 000 années-personne Hétérosexuels Femmes françaises 810 4 Hommes français 1 140 6 Femmes étrangères 940 54 Hommes étrangers 660 35 UDIV 70 91 Homosexuels masculins 3 320 1 006 Total 6 940 17 Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB 3

Evolution de l’incidence Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 7 Evolution de l’incidence Cas 10 000 8 000 6 000 4 000 20 000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Total Par groupes Cas 4 000 3 000 2 000 1 000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Homosexuels masculins Hétérosexuels français Hétérosexuels étrangers UDIV Conclusion : première mesure de l’incidence en France à partir du test d’infection récente Les homosexuels ont les taux d’incidence les plus hauts et stables Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB 4

Controverses 2010 – TAP – Contre !! Dépister plus précocément ? Quid en 2009 ? Enquête PREVAGAY, n= 917 Controverses 2010 – TAP – Contre !! 5

Changes in mortality, incidence of new AIDS-defining events and use of HAART The EuroSIDA study (1994– 2001) revealed that HIV outcomes substantially improved after the introduction of HAART in 1996 Figure to be redrawn on confirmation of inclusion ADE=AIDS defining event Kirk O. Dan Med Bull 2004;51:63–81 6

Antiretroviral drug approvals: 1987–2008 NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Maraviroc Raltegravir 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 5 10 15 20 25 30 AZT ddl ddC d4T 3TC Saquinavir Ritonavir Indinavir Nevirapine Nelfinavir Delavirdine Efavirenz Abacavir Amprenavir Lopinavir/r Tenofovir Enfuvirtide Atazanavir Emtricitabine Fosamprenavir Tipranavir Etravirine NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor PI, protease inhibitor Darunavir Intergrase inhibitor CCR5 antagonist / Entry inhibitor Number of drugs available Years U.S Food and Drug Administration (FDA), Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm. Last accessed on September 22, 2009 7

Improvement in virological response to HAART: 1996-2001 Treatment naïve patients 1996 1997−1998 1999−2000 2000−2001 HIV-1 RNA <400 copies/mL by 6 months 58.6% 56.8% 74.7% 74.3% HIV-1 RNA <400 copies/mL by 12 months 72.4% 67.8% 83.3% 78.1% Moore R. J AIDS 2004; 39:195–198 8

Prise en charge des patients coinfectés par le VIH et le VHC Dr Stéphanie Dominguez Hôpital Henri Mondor Université Paris XII

Prévalence mondiale du VHC chez les patients infectés par le VIH France 28 % En 2001 Asia 26% United States 30% Europe 33-34 % Spain 50% Afrique 4 % ? 11

Parmi les VIH+ Prevalence du VHC : 33,9 % et de l’AgHBs : 7 % Nord : 346 = 24,5 % VHC par région Est : 412 = 47,7 % Centre : 280 = 22,9 % Sud : 623 = 44,9 % Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4

Mortalité des patients VIH en France (GERMIVIC ) Rosenthal et al. AASLD 2004; Abstract 572.

Causes of Liver Disease in HIV Infection Causes of liver disease are complex due to hepatitis virus , alcool consumption, but also antiretroviral liver toxicity and steatosis due to metabolic syndrome

Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle Recidive post TH + Délai médian =7 à 15 ans Délai médian = 38 ans transplantation Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée Cancer CHC Contage Cirrhose + + F4 F0F1 F2 F3 + + Décès lié à la cirrhose Guérison spontanée 15

Changement de stade de fibrose entre la PBH numéro 1 et 2 Progression de la fibrose hépatique chez 177 co-infectés VIH-VHC ayant une fibrose minime lors de la première PBH Stade de fibrose à la PBH numéro 2 parmi les patients qui n’avaient pas ou peu de fibrose (F0 or 1) à la PBH numéro 1 Changement de stade de fibrose entre la PBH numéro 1 et 2 0% 20% 40% 60% 1 2 3 or 4 5 or 6 Stade de Fibrose PBH numéro 2 0% 20% 40% 60% -1 Pas de chgt 1 2 3 ou + Changement de stade de fibrose Conclusions : 22 % des patients qui avaient une fibrose minime ≤ F1 présentent une évolution de leur fibrose de plus de 2 points Les recommandations chez des patients co-infectés VIH-VHC devraient suggérer une surveillance rapprochée de leur histologie hépatique AASLD 2006, M. Sulkowski et al., Abstract 164 16

Problèmes spécifiques liés à la co-infection Progression plus rapide de la fibrose Impact sur la survie Problème du choix et de la surveillance des antirétroviraux Problème de la motivation à débuter les traitements anti-VHC

En pratique: Nécessité d’évaluation régulière de la fibrose chez le co-infecté Nouvelles méthodes non agressives très performantes Evaluation annuelle de la fibrose dans cohorte Hepamondo en hôpital de jour 14ème Le recours à la biopsie reste parfois nécessaire mais très rare

L’évaluation de la fibrose... 20

Marqueurs sériques de fibrose Julie Bottero, Karine Lacombe, Jérôme Guéchot, Lawrence Serfaty, Patrick Miailhes6, Philippe Bonnard, Dominique Wendum, Jean-Michel Molina, Caroline Lascoux-Combe, Pierre-Marie Girard Journal of Hepatology 50 (2009) 1074–1083 Cohorte française de patients VIH/VHB (7 centres) N = 308 patients PBH + marqueurs indirects de fibrose : 108 pts

Algorithme d’utilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés Patient VIH-VHC Candidat au traitement Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA PBH Négatif F0/F1 Traitement Evaluation non invasive isolé ou en combinaison Discordant Positif  F2 Suivi Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131

Traitement du VHC

Traitement du VHC en pratique PEG-IFN 2a (180 g/sem) or PEG-IFN 2b (1.5 g/kg/sem) + Ribavirine 1000 mg-1200mg selon poids <75 kg> quel que soit le génotype A partir d’un stade de fibrose> F2 Pendant 48 à 72 semaines selon réponse à 4 et 12 semaines Traitement antirétroviraux à ne pas associer Pas de DIDANOSINE Pas de ZIDOVUDINE Pas de STAVUDINE ABACAVIR déconseillé Inhibiteur de protéase : Oui Clumeck et al, J Hepatology 42 (2005) 615-624

Evolution de la RVS chez patients coinfectés Pilot Studies: Comparative vs HIV-RCT More Than 50 HIV+ Treated Patients (%) IFN Monotherapy Pilot Studies a IFN Monotherapy Pilot Studies b IFN + RBV Pilot Studies +RCT c PEG-IFN + RBV Independent Multicenter RCT d PEG-IFN + RBV Pilot Studies e PEG-IFN + RBV Registrative Multicenter RCT f PEG-IFN + RBV Single Center RCT g PEG-IFN + RBV Independent Multicenter Duration Finding RCT h PEG-IFN + RBV Single Center RCT i a Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al. Hepatogastro enterology. 1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;25:372-3. Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001. Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et al. Hepatology. 2004;39:989-98. d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73. f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) [Epub ahead of print]. I Crespo Journal of viral hepatitis 2006.

Efficacité du traitement anti VHC ACTG5071 APRICOT RIBAVIC Laguno No. with Peg+RBV 66 289 194 52 Type of pegIFN 2a 2a 2b 2b IDUs - 62% 80% 75% Cirrhotics 11% 15% 39%(F3-F4) 19% Genotypes 1-4 77% 67% 61% 63% Normal ALT levels 34% 0 16% 0 Mean/median CD4 count 495 520±271 525 570 On HAART 85% 84% 82% 94% Tx discontinuation 12% 25% 17% 17% due to AE Tx DC any reason - 31% 39% 23% EOT (ITT) 41% 49% 35% 52% SVR (ITT) 27% 40% 27% 44%

Ribavic HC-02 PegIFN 2b + Ribavirine VPP VPN 99 100 94 82 80 71 60 40 20 W4 W12 Carrat et al. JAMA 2004 Payan et al. Gut 2007

Durée optimale de traitement anti VHC chez des patients coinfectés VIH-VHC G2/3 Traitement 24 Semaines* ARN-VHC neg G1/4 Traitement 48 Semaines G2/3 ARB-VHC neg G1/4 Traitement 72 Semaines Baisse >2 log ARN-VHC pos ARV-VHC pos Stop Baisse <2 log Stop *patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère Soriano V et al. AIDS. 2007;21:1073-1089.

Mêmes règles d’utilisation des cinétiques virales précoces chez coinfectés que chez monoinfectés VHC ARN VHC – à S4: 48 semaines de traitement ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12: 72 semaines de traitement ARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitement

Efficacité du traitement chez patients coinfectés VIH-VHC Etude PRESCO (SVR) % rechute % ** 40 % 35.9 % 82.1 % 80 66.7 % 27.3 % * 53.3 % 21.0 % 20 17.8 % 40 30.1 % Commentaires : voir diapositive précédente. 59/192 24/45 64/96 46/56 48 w. 72 w. 24 w. 48 w. 48 w. 72 w. 24 w. 48 w. Genotypes 1 & 4 (n = 237) Genotypes 2 & 3 (n = 152) Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3 p = 0.004 ** p = 0.04 versus short treatment Nuñez et al. 2008 32

RVS en fonction du dosage de Ribavirine reçu (215/578) (204/568) (101/278) (191/441) (182/448) (322/757) ≤ Mc Hutchison et al. N Engl J Med 2009; 361(6):580-593

Limites du traitement anti VHC Tolérance difficile du traitement : fatigue -Perte de poids -Anémie -Dépression Il existe de véritables échecs au traitement malgré bonnes doses et bonne durée de traitement

En pratique Accompagnement du traitement en hôpital de jour 14ème immunologie -Médecin -Infirmière -Psychiatre et psychologue -Nutritioniste -Groupe de parole -Addictologue Discussion des dossiers une fois/mois avec équipe 14ème virologues et hépatologue Gestion des effets secondaires -EPO -antidépresseurs -amènagement du temps de travail

Role of Adherence

Alcool et VIH, Co-infection Prévalence élevée : 9 à 33% selon les études Associé à Pratiques à risques (sexuelles, usage de drogues) (Bouhnik, Carrieri et al. 2004; Stein, Herman et al. 2005) Adhérence altérée (Spire, Duran et al. 2002; Berg, Demas et al. 2004; Chander, Lau et al. 2006) Mortalité accrue (Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) Notamment de cause hépatique (Di Martino, Rufat et al. 2001; Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) Toxicité accrue des ARV (Sulkowski 2007) Alcool et co-infection Usage plus fréquent que chez les mono-infectés (Hilsabeck, 2005) Accélération fibrose (Monto 2008) Réduction efficacité traitement anti-VHC (Cooper 2008) Bouhnik, A.D., et al., Drug injection cessation among HIV-infected injecting drug users. Addict Behav, 2004. 29(6): p. 1189-97. Stein, M., et al., Alcohol use and sexual risk behavior among human immunodeficiency virus-positive persons. Alcohol Clin Exp Res, 2005. 29(5): p. 837-43. Spire, B., et al., Adherence to highly active antiretroviral therapies (HAART) in HIV-infected patients: from a predictive to a dynamic approach. Soc Sci Med, 2002. 54(10): p. 1481-96. Berg, K.M., et al., Gender differences in factors associated with adherence to antiretroviral therapy. J Gen Intern Med, 2004. 19(11): p. 1111-7. Chander, G., B. Lau, and R.D. Moore, Hazardous alcohol use: a risk factor for non-adherence and lack of suppression in HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr, 2006. 43(4): p. 411-7. Lewden, C., et al., Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol, 2005. 34(1): p. 121-30. Rosenthal, E., et al., Liver-related mortality in human-immunodeficiency-virus-infected patients between 1995 and 2003 in the French GERMIVIC Joint Study Group Network (MORTAVIC 2003 Study). J Viral Hepat, 2007. 14(3): p. 183-8. Di Martino, V., et al., The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study. Hepatology, 2001. 34(6): p. 1193-9. Sulkowski, M.S. and Y. Benhamou, Therapeutic issues in HIV/HCV-coinfected patients. J Viral Hepat, 2007. 14(6): p. 371-86. Hilsabeck, R.C., S.A. Castellon, and C.H. Hinkin, Neuropsychological aspects of coinfection with HIV and hepatitis C virus. Clin Infect Dis, 2005. 41 Suppl 1: p. S38-44. Monto, A., S. Currie, and T.L. Wright, Liver disease in injection drug users with hepatitis C, with and without HIV coinfection. J Addict Dis, 2008. 27(2): p. 49-59 Cooper, C.L., An overview of HIV and chronic viral hepatitis co-infection. Dig Dis Sci, 2008. 53(4): p. 899-904. 37

Contre Indication au Traitement ? Conférence de consensus (Dhumeaux 2003) Abstinence ou < 10g/j Consensus européen co-infection 2005 Aide pour limiter et même arrêter la consommation Dose tolérable ? Accélération fibrose et augmentation activité dès 30g (20g chez f) (Hezode 2003) Très significatif au-delà de 50 g, notamment quand co-infection (Benhamou 2001) Mais Anand (2006) : SVR comparable chez ceux terminant le traitement Bruggmann (2010) : SVR comparable jusqu’à 24g/j Hezode, C., et al., Impact of moderate alcohol consumption on histological activity and fibrosis in patients with chronic hepatitis C, and specific influence of steatosis: a prospective study. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(8): p. 1031-7. Benhamou, Y., et al., Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus-and hepatitis C virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology, 2001. 34(2): p. 283-7. Anand, B.S., et al., Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology, 2006. 130(6): p. 1607-16. Bruggmann, P., et al., Treatment outcome in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: An analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend, 2010. L’alcool constitue clairement une perte de chance et un facteur de rupture thérapeutique Cependant, chez ceux qui maintiennent une consommation mais conduisent le traitement jusqu’au bout : SVR comparables Quel discours du point de vue de l’infectiologue ? Dose seuil à discuter au cas par cas? Importance du projet de traitement anti VHC comme stimulus au sevrage alcool? 38

IL-28 gene polymorphism and HCV control Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 201 IL-28 gene polymorphism and HCV control ISG GSI TYK2 JAK1 IRF7 IRF3 RIG1 TLR3 ARN VHC ARN VHC Endosome IFN-α IFN-ß Interferon-λ IL-10ßR IL-28αR Réceptor IFN Type 1 IRF9 STAT1 STAT2 hepatocyte genes stimulated by interféron  antiviral activity Type 3 Rauch A, CROI 2010, Abs. 162 IL-28 code for interféron-l Activated by HCV and stimulate stimuler genes involved in antiviral activity. L’IL-28 code l’interféron-l qui est activé par l’infection virale et va stimuler des gènes responsables de l’activité antivirale. 39

Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Facteurs prédictifs de RVS chez patients coinfectés VIH-VHC , analyse multivariée Rallon N, CROI 2010, Abs. 165LB 11,9 8,0 3,7 3,5 p < 0,001 p = 0,002 p = 0,009 5 10 15 20 25 30 35 40 CV VHC < 600 000 UI/ml VHC de génotype 3 Génotype CC rs12979860 Fibrose F0-F2 OR ajusté (IC 95 %) Taux de RVS selon le nombre de facteurs prédictifs Nombre de facteurs prédictifs 1 2 3 4 p Population totale (n = 164) 12 % 23 % 75 % 88 % 100 % < 0,0001 Patients avec génotype 1 et 4 (n = 113) 22 % 68 % NA Patients avec génotype 3 (n = 51) 50 % 84 % 82 % 0,372 NA : non applicable 40

Nouvelles drogues en développement Interférons Antipolymérases nucléosidiques Immuno- modulateurs Inhibiteurs de la Cyclophiline B Oligonucléotides Analogues de la ribavirine Antipolymérases non-nucléosidiques Vaccins thérapeutiques Inhibiteurs glucosidase α Antiprotéases RNA interference

SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients * PEG-INF-2b + RBV 800-1 400 mg/j x 4 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 24 sem. Suivi 44 sem. Lead-in PEG-INF-2b + RBV 800-1 400 mg/j x 4 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem. Suivi 44 sem. No Lead-in PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem. Suivi 24 sem. Le but de l’étude SPRINT-1 est d’évaluer la stratégie thérapeutique la plus efficace dans la prise en charge des patients naïfs de tout traitement, de génotype 1 traités par boceprevir en association avec une bithérapie pégylée : durée du traitement : 28 ou 48 semaines ? traitement « lead-in » par PEG-INF-2b + RBV pendant 4 semaines avant prescription de boceprevir ? dose de RBV : 800 à 1 400 mg/j ? Il s’agit d’une analyse intermédiaire, 12 semaines au moins après l’arrêt de traitement. Les résultats sont présentés en intention de traiter. Low dose of RBV PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j durant 48 sem. Suivi 24 sem. Control W28 W48 W72 SVR 12 w AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16 42

SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients Virologic response 12 or 24 weeks after treatment discontinuation (ITT) 100 74% 80 66% 55% 56% 60 Patients avec ARN VHC négatif (%) 38% 40 La réponse virologique à 12 ou à 24 semaines après l’arrêt du traitement est de 38 % pour le bras bithérapie standard contre 55 ou 56 % dans les deux bras avec une trithérapie pendant 24 semaines et de 66 à 74 % pour les bras avec une trithérapie pendant 48 semaines. Comme il s’agit d’une analyse intermédiaire la significativité entre les différentes réponses n’a pas été calculée. Parmi les effets indésirables, seule la dysgueusie est plus fréquente sur le plan clinique avec le boceprevir (21 à 32 %) versus 9 % avec la bithérapie standard. Sur le plan hématologique, l’anémie et les neutropénies semblent plus fréquentes avec le boceprevir (52 à 56 % et 17 à 30 % versus 34 % et 12 % respectivement). Les effets indésirables cutanés sont rares avec un patient ayant présenté un rash sévère sous boceprevir. 20 P/R 48 w. (n = 104) P/R/B 28 w. (n = 107) P/R/4w → P/R/B 24 w. (n = 103) P/R/B 48 w. (n = 103) P/R 4 w → P/R/B 44 w. (n = 103) www.hepatonews.com AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16 43

Telaprevir : PROVE2 Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j PR48 (n = 82) Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV) T12/PR24 (n = 81) TVR + PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV T12/PR12 (n = 82) TVR + PEG-IFNα-2a + RBV Le télaprévir (VX950) est une antiprotéase spécifique du VHC. Il s’agit des résultats finaux de l’étude PROVE 2 qui est une étude de phase II européenne (56 % des patients inclus en France), randomisée en aveugle s’adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques. 323 patients ont été randomisés en quatre bras : bras PR 48 (contrôle) : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo pendant 48 semaines ; bras T/PR24 : TVR + PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines puis PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines ; bras T/PR12 : TVR + PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines ; bras T/P12 : TVR + PEG-IFNα-2a pendant 12 semaines. La réponse virologique précoce (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 était significativement meilleure dans les bras TVR + PEG-IFNα-2a + RBV : 80 % et 69 % versus 13 % à S4 (p > 0,001) et 80 % et 73 % versus 43 % à S12 (p = 0,001). L’absence de RBV diminue les chances de RVR et RVPc. La réponse virologique soutenue (RVS) est de 69 % dans le bras trithérapie 12 semaines et bithérapie 12 semaines versus 46 % dans le bras bithérapie 48 semaines (p = 0,004). La RVS est de 60 % dans le bras trithérapie 12 semaines mais la différence n’est pas significative avec le bras bithérapie standard. De façon inattendue, deux patients traités en trithérapie (T12/PR12 et T12/PR24) ont présenté une rechute tardive à la semaine 36 et 48 après l’arrêt du traitement avec un virus sauvage identique au virus de départ suggérant soit une recontamination soit une rechute liée à la persistance du virus dans un réservoir sanctuaire. En ce qui concerne les effets indésirables, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurits, de nausées et d’anémies. Le télaprévir augmente les manifestations cutanées type de prurit et surtout de rash cutanés. Il s’agit de toxidermies qui restent le plus souvent minimes ou modérées et qui régressent à l’arrêt du TVR. Sept pour cent des patients ont arrêté le traitement du fait d’un rash sévère (DRESS syndrome) survenant en médiane après 40 jours de traitement et disparaissant en médiane 32 jours après l’arrêt du traitement. Le risque d’anémie est augmenté dans le bras TVR/PEG/RBV. Les arrêts prématurés de traitement liés aux effets indésirables ont été observés chez 9 à 14 % des patients sous télaprévir contre 7 % chez les patients sous bithérapie standard. Le risque d’échappement sous télaprévir est faible (3 %) chez les patients ayant une trithérapie avec la ribavirine contre 24 % chez les patients ayant un traitement sans ribavirine. Cette étude montre d’une part, l’intérêt et le bénéfice d’un traitement de 24 semaines avec une trithérapie incluant le télaprévir pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1 naïfs de traitement, et d’autre part, la nécessité d’associer la ribavirine à l’interféron dans les traitements utilisant des inhibiteurs spécifiques du VHC. TVR + PEG-IFNα-2a T12/P12 (n = 78) 12 24 48 72 www.hepatonews.com Hezode C et al. NEJM 2009 44

Telaprevir : PROVE2 SVR % Relapse www.hepatonews.com 50 48 80 69% 40 60% NS* 60 30 46% 30 40 36% 20 22 14 20 10 38/82 Le télaprévir (VX950) est une antiprotéase spécifique du VHC. Il s’agit des résultats finaux de l’étude PROVE 2 qui est une étude de phase II européenne (56 % des patients inclus en France), randomisée en aveugle s’adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques. 323 patients ont été randomisés en quatre bras : bras PR 48 (contrôle) : PEG-IFNα-2a + RBV + placebo pendant 48 semaines ; bras T/PR24 : TVR + PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines puis PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines ; bras T/PR12 : TVR + PEG-IFNα-2a + RBV pendant 12 semaines ; bras T/P12 : TVR + PEG-IFNα-2a pendant 12 semaines. La réponse virologique précoce (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 était significativement meilleure dans les bras TVR + PEG-IFNα-2a + RBV : 80 % et 69 % versus 13 % à S4 (p > 0,001) et 80 % et 73 % versus 43 % à S12 (p = 0,001). L’absence de RBV diminue les chances de RVR et RVPc. La réponse virologique soutenue (RVS) est de 69 % dans le bras trithérapie 12 semaines et bithérapie 12 semaines versus 46 % dans le bras bithérapie 48 semaines (p = 0,004). La RVS est de 60 % dans le bras trithérapie 12 semaines mais la différence n’est pas significative avec le bras bithérapie standard. De façon inattendue, deux patients traités en trithérapie (T12/PR12 et T12/PR24) ont présenté une rechute tardive à la semaine 36 et 48 après l’arrêt du traitement avec un virus sauvage identique au virus de départ suggérant soit une recontamination soit une rechute liée à la persistance du virus dans un réservoir sanctuaire. En ce qui concerne les effets indésirables, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurits, de nausées et d’anémies. Le télaprévir augmente les manifestations cutanées type de prurit et surtout de rash cutanés. Il s’agit de toxidermies qui restent le plus souvent minimes ou modérées et qui régressent à l’arrêt du TVR. Sept pour cent des patients ont arrêté le traitement du fait d’un rash sévère (DRESS syndrome) survenant en médiane après 40 jours de traitement et disparaissant en médiane 32 jours après l’arrêt du traitement. Le risque d’anémie est augmenté dans le bras TVR/PEG/RBV. Les arrêts prématurés de traitement liés aux effets indésirables ont été observés chez 9 à 14 % des patients sous telaprévir contre 7 % chez les patients sous bithérapie standard. Le risque d’échappement sous télaprévir est faible (3 %) chez les patients ayant une trithérapie avec la ribavirine contre 24 % chez les patients ayant un traitement sans ribavirine. Cette étude montre d’une part, l’intérêt et le bénéfice d’un traitement de 24 semaines avec une trithérapie incluant le télaprévir pendant 12 semaines chez les patients de génotype 1 naïfs de traitement, et d’autre part, la nécessité d’associer la ribavirine à l’interféron dans les traitements utilisant des inhibiteurs spécifiques du VHC. 56/81 49/82 28/78 10/45 8/57 19/63 22/46 PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) * versus PR48 www.hepatonews.com Hezode C et al. NEJM 2009 45

Traitement du VIH

Kaplan Meier Analysis of Overall and Liver-related Mortality A) Overall-Mortality A) Liver-related-Mortality 1,1 1,1 P<0.0001 P<0.018 Patients with HAART Patients with HAART 0,9 0,9 Patients with ART Cumulative survival Cumulative survival untreated Patients 0,7 0,7 0,5 Patients with ART 0,5 untreated Patients 0,3 ,3 1000 2000 3000 4000 5000 6000 1000 2000 3000 4000 5000 6000 Observation time[days] Observation time[days] Patients under observation: HAART-group: 93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1 Untreated-group: 137 94 49 37 32 27 Patients under observation: HAART-group: 93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1 Untreated-group: 137 94 49 37 32 27 Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713

Élévation des enzymes hépatiques Incidence des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3-4) : 2 à 18 % dépendante de la classe des ARV 1 dépendante de la classe et du type d’ARV 48 1- Benhamou Y et al. Systemic Overview of HAART-associated Liver Enzyme Elevations in Patients Infected with HIV and Co-infected with HCV. CROI 2006. Abstract 88. 2- adapté de Soriano V et al, Antiretroviral drugs and liver injury, AIDS, 2008; 22: 1-13 48

Traitement anti VIH chez coinfectés en pratique Nécessité d’un traitement efficace Eviter molécules toxiques pour le foie Surveillance rapprochée lors de introduction ou modification du traitement Bonne tolérance des antiprotéases et nouvelles molécules

Conclusion Coinfection présente chez un tiers des patients Gestion complexe des deux virus Un des deux virus est curable et maladie du foie réversible Nécessité d’un suivi multidisciplinaire et d’un accompagnement régulier

Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 206 Ultime recours: La transplantation hépatique chez patients co-infectés VIH+/VHC+ Survie des patients VIH+/VHC+ (n = 84) 20 40 60 80 100 1 3 5 Années 88 % 62 % 49 % VIH-/VHC+ (n = 252) 89 % 78 % 77 % p < 0,01 NS % Cette étude est intéressante par son caractère multicentrique et l’appariement à un groupe contrôle. Il ressort un pronostic initial (1 an) aussi bon que chez le mono-infecté mais une dégradation au-delà. Une amélioration du pronostic pouvant passer par une sélection meilleure du donneur et du receveur et par la disponibilité de thérapeutique anti-VHC plus efficace. Miro J, CROI 2009, Abs. 833 52