Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C

Prof. Patrick Marcellin Hôpital Beaujon Clichy Introduction Prof. Patrick Marcellin Hôpital Beaujon Clichy

Comment Améliorer la Prise en Charge de L’Hépatite B Chronique? Dr Yves Benhamou Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière Paris

Objectifs du Traitement Le but du traitement de l’hépatite B chronique est: d’éradiquer ou inhiber la réplication virale de prévenir la progression de la maladie hépatique L’objectif principal est de maintenir la charge virale de façon durable à un niveau le plus bas possible afin d’améliorer les lésions hépatiques Chez les patients AgHBe positif, la négativation de l’AgHBe et la séroconversion HBe sont des objectifs supplémentaires This describes the goals and aims of therapy for CHB. The goal of therapy of CHB is to eliminate or significantly suppress replication of HBV and to prevent progression of liver disease to cirrhosis that may result in liver failure or hepatocellular carcinoma (HCC), leading to death or transplantation. Hence, the primary aim of treatment should be to reduce and maintain serum HBV DNA at the lowest possible levels (ie, durable HBV DNA suppression). This, in turn, will lead to the other aims of therapy, including histologic improvement and alanine aminotransferase (ALT) normalization. In patients who are HBeAg-positive before therapy, an additional goal of treatment is loss of HBeAg with seroconversion to anti-HBe. The latter is preferable because attainment of complete HBeAg seroconversion indicates that antiviral therapy may be stopped, and the likelihood is high that the benefit will persist off-therapy. Loss of HBsAg, although highly desirable, rarely is achieved with short-term antiviral therapy and, hence, is not a common goal for antiviral trials. Keeffe EB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936– 962. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507–539. Marcellin P et al. Treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepatitis. 2005;12:333−345. Adapted from Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 Marcellin P et al. J Viral Hepatitis. 2005;12:333−345 .

Le Contrôle Précoce de la Réplication Virale Favorise le Succès du Traitement à Long Terme Court terme Moyen terme Long terme Séroconversion AgHBe† ↓Précoce et profonde de la réplication virale Amélioration de la survie Prévention de la cirrhose Amélioration histologique Fontana RJ. Management of patients with decompensated HBV cirrhosis. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100. Gauthier J et al. Quantitation of hepatitis B viremia and emergence of YMDD variants in patients with chronic hepatitis B treated with lamivudine. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762. Niederau C et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferonalfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 1996;334:1422−1427. Yuen MF et al. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791. Mommeja-Marin H et al. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the literature. Hepatology. 2003;37:1309–1319. Liaw Y-F et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531. Liaw Y-F et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int. 2005;25:472–489. Keeffe EB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936−962. †Pour les patients AgHBe+ Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762 Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791 Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531 Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962

Critères de Jugement de L’Efficacité des Antiviraux Oraux AgHBe positif AgHBe négatif Séroconversion AgHBe Inhibition de la réplication virale (au niveau le plus bas possible) ? Arrêt du traitement envisageable 6–12 mois après séroconversion AgHBe chez les patients ayant un ADN VHB indétectable Arrêt du traitement Keeffe E et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936−962. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507−539. de Franchis R et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1):S3–S25. Liaw Y-F et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int. 2005;25:472–489. Fung SK et al. Sustained response after a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2004;11:432–438. Hadziyannis SJ et al. Sustained biochemical and virological remission after discontinuation of 4 to 5 years of adefovir dipivoxil treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2006;44:231A (Abstract 114). Taux de rechute élevés si le traitement est arrêté dès que l’ADN le virus de l’hépatite B (VHB) devient indétectable Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 de Franchis R et al. J Hepatol. 2003;39:S3–S25; Liaw YF et al. Liver Int. 2005;25:472–489 Fung SK et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–438; Hadziyannis SJ et al. Hepatology. 2006;44:231A

Traitements Actuels de L’Hépatite B Chronique Immunomodulateurs Analogues Nucléos(t)idiques Interféron (IFN) α-2a1 Interféron α-2b2 Interféron pegylé (IFN PEG) α-2a3 Lamivudine (LAM)4 Adéfovir dipivoxil (ADV)5 Entécavir (ETV)6 Telbivudine (LdT)7 Ténofovir DF (TDF)8 Roferon A (interferon a-2a) SmPC (updated 01/05/2007) Intron A (interferon a-2b) SmPC (updated 28/01/2008) Pegasys (pegylated interferon a-2a) SmPC (updated 19/11/2007) GlaxoSmithKline. Zeffix SmPC, 2007 (updated 18/12/2007) Gilead. Hepsera SmPC, 2007 (updated 23/10/2007) Bristol-Myers Squibb. Baraclude SmPC, 2007 (updated 21/11/2007) Novartis. Sebivo SmPC, 2008 (updated 28/02/2007) Gilead. Viread (HIV) CHMP positive opinion (19/03/2008) 1. RoferonA® (interferon a-2a) SmPC 2007 2. IntronA® (interferon a-2b) SmPC 2008 3. Pegasys® (pegylated interferon a-2a) SmPC 2007 4. Zeffix® (lamivudine) SmPC 2007 5. Hepsera® (adefovir dipivoxil) SmPC 2007 6. Baraclude® (entecavir) SmPC 2007 7. Sebivo® (telbivudine) SmPC 2008 8. Viread® (Tenofovir DF) SmPC 2008

La Comparaison des Différentes Molécules est Rendue Difficile par L’Hétérogénéité des Études D’Enregistrement Molécule étudiée Schèma de l’étude Analyses Telbivudine ITT jusqu’à 2 ans de traitement Données manquantes= échec pour les critères principaux ITT vs. LAM jusqu’à 2 ans de traitement Entécavir ITT à 1 an Réponse ‘cumulée’ au delà d’1 an; 200/650 patients étudiés à la recherche de résistance à 2 ans ITT vs. LAM jusqu’à 1 an Suivi >1 an limité à certains sous groupes Ténofovir S48 S72 ITT vs. ADV jusqu’à 1 an ITT à 1 an Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Chang TT et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010. Lai CL et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020. Heathcote J et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174−0103. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). Marcellin P et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174-0102. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2). Tous les patients traités par TDF Ajout de FTC en cas de PCR+ ITT = intention de traiter Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588; Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)

A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+ AgHBe− 100 93% 90% 88% 80 73% 71% 67% 60% 60 51% PCR négatif (%) 40% 40 21% 20 Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:808−816. Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Chang TT et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010. Heathcote J et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174−0103. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). Hadziyannis S et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen- negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:800−807. Lai CL et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020. Marcellin P et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174-0102. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2). ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4 ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7 Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)

Séroconversion AgHBe à 1 an (%) A 1 An, la Plupart des Antiviraux Entraînent un Taux de Séroconversion AgHBe Comparable 40 30 27% 25% 23% 22% Séroconversion AgHBe à 1 an (%) 20 21% 21% 12% 10 Lau GKK et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg- positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005;352:2682−2695. Janssen HL et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365:123−129. Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Chang TT et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010. Heathcote EJ et al. A randomized, double-blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0103. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:808−816. IFN PEG α-2a1 IFN PEG α-2b2 LdT3 LAM3 ETV4 TDF5 ADV6 1. Lau GKK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682–2695 2. Janssen HLA et al. Lancet. 2005;365:123–129 3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357:2576–2588 4. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–1010 5. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6) 6. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808–814 Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.

Le Choix Thérapeutique peut S’Avérer Difficile Le choix du traitement devient complexe avec un arsenal thérapeutique qui s’étoffe: la comparaison des données des études d’enregistrement est difficile particulièrement si l’on se place après 1 an les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité Comment choisir la meilleure stratégie thérapeutique initiale? y a-t-il des critères pronostiques à l’inclusion prédisant de manière fiable la réponse antivirale? quelle est la surveillance permettant d’obtenir une efficacité optimale à long terme?

Comment Optimiser les Résultats des Traitements?

Profil des Patients Atteints D’Hépatite B Chronique Méthodologie de l’observatoire Synovate Les données de 2023 patients ont été recueillies et analysées entre Juillet et Octobre 2006 caractéristiques épidémiologiques incluant âge, sexe, origine géographique, mode de contamination, et date du diagnostique caractéristiques de la maladie incluant l’existence d’une co-infection, l’évaluation histologique, l’existence d’un CHC, les marqueurs biochimiques et virologiques 200 médecins ont participé à cette analyse dans quatre pays européens (France, Allemagne, Italie, et Espagne) 72% d’entre eux sont hépatologues ou gastro-entérologues Berg T et al. A survey of chronic hepatitis B patient management across Europe. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S225 (Abstract 603). Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=317) ALAT ≥2 N et ADN VHB <9 Log10 Copies/mL chez 71% des Patients AgHBe Positifs Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=317) Taux d’ALAT ADN VHB (copies/mL) <2 N 2–5 N ≥5 N Total ≤5 log10 2% 3% 1% 6% 5–6 log10 8% 20% 29% 6–7 log10 9% 21% 38% 7–8 log10 7% 16% 8–9 log10 4% ≥9 log10 27% 56% 17% 100% Berg T et al. A survey of chronic hepatitis B patient management across Europe. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S225 (Abstract 603). Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

ADN VHB <7 Log10 Copies/mL chez 81% des Patients AgHBe Négatifs Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=559) Taux d’ALAT ADN VHB (copies/mL) <2 N 2–5 N ≥5 N Total ≤5 log10 8% 6% 1% 15% 5–6 log10 10% 20% 36% 6–7 log10 16% 30% 7–8 log10 5% 2% 13% 8–9 log10 4% ≥9 log10 0% 34% 49% 17% 100% Berg T et al. A survey of chronic hepatitis B patient management practices in Europe. EASL 2008 (Abstract 603). Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

Les Patients des Essais Cliniques ne Reflètent pas ceux Traités en Pratique Clinique en Europe Patients AgHBe positifs ADN VHB moyen = 9,5 log10 copies/mL Taux d’ALAT moyen = 146,4 UI/L à l’inclusion dans l’étude GLOBE 71% des patients AgHBe positifs ont un ADN VHB <9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N en début de traitement en Europe Patients AgHBe négatifs ADN VHB moyen = 7,7 log10 copies/mL Taux d’ALAT moyen = 137 UI/L à l’inclusion dans l’étude GLOBE 81% des patients AgHBe négatifs ont un ADN VHB <7 log10 copies/mL en début de traitement en Europe Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Berg T et al. A survey of chronic hepatitis B patient management practices in Europe. EASL 2008 (Abstract 603). 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–2588 2. Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

Les Recommandations Reconnaissent L’Importance de la Surveillance de la Réponse sous Traitement Région Association Fréquence de surveillance recommandée Europe EASL1 Asie-Pacifique APASL2 USA US Algorithm3 AASLD4 Canada CASL5 Allemagne DGVS6 Amérique latine ALEH7 Espagne AEEH8 Italie AISF/SIMIT/SIMAST9 Tous les 3−6 mois The EASL Jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002: Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol. 2003;38:533–540. Liaw Y-F et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int. 2005;25:472–489. Keeffe EB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936−962. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507−539. Sherman M et al. Management of chronic hepatitis B: consensus guidelines. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C−24C. Cornberg M et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus (HBV) infection: the German guidelines for the management of HBV infection . Z Gastroenterol. 2007; 45:1281−1328. Daruich J et al. [Latin American guideline for the treatment of chronic hepatitis B]. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168−177. The AEEH Jury. Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2). Carosi G, Rizzetto M. Treatment of chronic hepatitis B: recommendations from an Italian workshop. Dig Liver Dis. 2008;40;603−617. 1. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;38:533–540; 2. Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; 3. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962; 4. Lok A, McMahon B. Hepatology. 2007;45:507−539; 5. Sherman M et al. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C−24C; 6. Cornberg M et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281−1328; 7. Daruich J et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168−177; 8. The AEEH Jury. Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); 9. Carosi G, Rizzetto M. Dig Liver Dis. 40;603−617

Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines Début de traitement S 12: Détermination de la non réponse primaire S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité Réponse complète <300 log10 copies/mL Réponse partielle 300 à 4 log10 copies/mL Réponse inadéquate >4 log10 copies/mL Keeffe EB et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890–897. Poursuite de la surveillance/6 mois Switch/ajout d’un autre traitement ou surveillance/3 mois Ajout d’un autre traitement sans résistance croisée surveillance/3 mois Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897

Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10 (n=91) 24ème semaine 95% de réponse complète† <300 copies/mL (n=86/91) Zeuzem S et al. Baseline parameters predict both early virologic response and longer term outcomes for telbivudine-treated patients with chronic hepatitis B (the GLOBE study). Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A. Buti M et al. [Telbivudine in the treatment of the chronic B hepatitis]. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263. 104ème semaine 91% de négativité persistante de la PCR (n=78/86) 83% normalisation ALAT 2% résistance‡ †Vs. 81% de patients traités par lamivudine, (P<0,05) ‡Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263

Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Positif Telbivudine chez les patients avec un ADN VHB <9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N à l’inclusion (n=80) 24ème semaine 71% de réponse complète† <300 copies/mL (n=57/80) Zeuzem S et al. Baseline parameters predict both early virologic response and longer term outcomes for telbivudine-treated patients with chronic hepatitis B (the GLOBE study). Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A. Buti M et al. [Telbivudine in the treatment of the chronic B hepatitis]. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263. 104ème semaine 52% de séroconversion AgHBe‡ (n=25/48) 89% PCR négative 81% normalisation des ALAT 1,8% résistance§ †Vs. 54% de patients traités par lamivudine(P<0,05) ‡Vs. 46% de patients traités par lamivudine §Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263

Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Effets indésirables, de l’inclusion à la 104ème semaine Evénements survenant chez ≥5% des patients dans l’un des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité avec le traitement de l'étude Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687) Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI) 81,0 77,0 Infection respiratoire haute 17,5 16,2 Rhinopharyngite 15,0 13,1 Fatigue 13,4 12,1 Céphalées 11,6 Augmentation des CPK 12,4 7,4 Grippe 6,8 8,3 Douleurs après réalisation d’un examen 7,2 6,6 Douleurs abdominale haute 6,3 7,0 Toux 5,8 Diarrhée 5,7 Nausées 6,0 5,4 Vertiges 4,7 Arthralgies 5,0 4,9 Douleurs pharyngolaryngées 5,1 4,2 Dyspepsie 3,5 Han SH et al. Telbivudine Globe Trial At Year Two: Efficacy, Safety, and Predictors of Outcome in Patients with Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2007;132:A765 (Abstract S1777). La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de l’étude 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque d’efficacité étaient de 11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Anomalies biologiques de grade 3−4 jusqu’à 104 semaines Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687) CPK ≥7N (%) 12,9 4,1 ALAT >3 x inclusion (%) 6,3 11,6 AST >3 x inclusion (%) 6,0 8,9 Lipase >2,5 N (%) 2,5 4,7 Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm3) 2,1 2,0 Han SH et al. Telbivudine Globe Trial At Year Two: Efficacy, Safety, and Predictors of Outcome in Patients with Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. 2007;132:A765 (Abstract S1777). De la même manière qu’avec d’autres traitements de cette classe médicamenteuse, des cas de myopathie ont été rapportés avec la telbivudine, plusieurs semaines/mois après le début du traitement Les symptômes musculaires persistants non expliqués doivent être rapidement explorés L’administration concomitante d’Interféron pegylé α-2a et de telbivudine augmente le risque de neuropathie périphérique Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

Conclusion Les objectifs reconnus du traitement sont la suppression virale et la séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positif dans le but d’améliorer l’évolution à long terme Les analogues nucleos(t)idiques ont une efficacité à 1 an différente, mais les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité L’étude GLOBE, grâce à des données robustes en ITT à 2 ans, permet d’étudier l’efficacité en fonction des caractéristiques à l’inclusion ces données montrent que la telbivudine est efficace chez les patients que l’on rencontre dans la pratique courante en Europe et que l’évaluation de la réponse virale pendant le traitement peut aider à améliorer les résultats La combinaison des facteurs prédictifs de réponse en début et sous traitement peut permettre d’améliorer l’efficacité thérapeutique

Les Limites de la Prise en Charge de L’Hépatite C Chronique Prof. Stanislas Pol Hôpital Cochin Paris

Une Forte Proportion de Patients N’Accède pas au Traitement Non présentation aux consultations Traitement non proposé Co-morbidités (VIH etc.) Abus d’alcool ou autres substances Inquiétude vis à vis des EIs Maladie minime Troubles psychiatriques Non traités Patients avec HCC Falck-Ytter Y et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med. 2002;136:288−292. Traités Falck-Ytter Y et al. Ann Intern Med. 2002;136:288−292 VIH = virus de immunodéficience humaine 25

Raisons pour ne pas Traiter? 0,23 (0,17, 0,30) 0,23 (0,17, 0,30) Expérience du médecin insuffisante 0,70 (0,60, 0,89) Taux d’hémoglobine bas 0,70 (0,60, 0,89) Hémoglobine bas 0,73 (0,66, 0,89) Insuffisance hépatocellulaire 0,73 (0,59, 0,89) ALAT normales 0,78 (0,71, 0,86) Gt 1 0,78 (0,71, 0,86) Gt 1 0,77 (0,67, 0,88) Célibataire 0,81 (0,66, 0,98) AA avec Gt 1 0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans Âge >60 ans 0,55 (0,45, 0,67) 0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans Kanwal F et al. Predictors of treatment in patients with chronic hepatitis C infection - role of patient versus nonpatient factors. Hepatology. 2007;46:1741−1749. 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Risque relatif (IC 95%) AA = Afro-Américain; IC = intervalle de confiance; Gt = génotype Kanwal F et al. Hepatology. 2007;46:1741−1749 26

Facteurs limitant l’observance Paramètres pré-thérapeutiques Consommation excessive d’alcool Syndrome dépressif absence de logement Isolement social, familial Préparation insuffisante au traitement Intérêt de la déclinaison du traitement en étapes successives grâce à la valeur prédictive de la réponse virologique précoce Paramètres sous traitement Effets indésirables Prise en compte insuffisante par le médecin des effets indésirables (fatigue, troubles du sommeil, syndrome dépressif) Wartelle-Bladou et al. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S96-S108 S Pol, P Marcellin. Prise en charge de l’hépatite C en 2008. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S71-S73

Comment Augmenter le Nombre de Patients Éligibles à un Traitement? Améliorer la formation des médecins MG: dépistage et orientation vers un spécialiste spécialiste: prise en charge des populations difficiles (co-infection VIH/virus de l’hépatite C [VHC], troubles psychiatriques) Mieux sensibiliser les patients Améliorer la prise en charge thérapeutique des génotypes 1 et l’observance

Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C 29 Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance Mieux traiter: nouvelles molécules spécifiques du VHC les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés

Augmentation des Doses D’IFN PEG: RENEW Étude prospective, randomisée de l’IFN PEG α-2b 1,5 vs. 3,0 µg/kg/semaine (associé à de la ribavirine [RBV] en fonction du poids) chez les patients ayant une hépatite C chronique non répondeurs à une bithérapie standard par IFN/RBV 40 IFN PEG α-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV (n=352)† IFN PEG α-2b 3,0 µg/kg/sem + RBV (n=352)‡ 30 20 Patients (%) 17* 12 Gross J et al. Double-dose peginterferon alfa-2b with weight-based ribavirin improves response for interferon/ribavirin non-responders with hepatitis C: final results of “RENEW.” Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A−220A (Abstract 60). 10 *P=0,03 †91% des patients Gt 1 ‡92% des patients Gt 1 RVS = réponse virologique soutenue RVS Gross J et al. Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A−220A (Abstract 60)

Augmentation des Doses et des Durées: REPEAT Doses élevées d’induction vs. dose standard pour une durée de traitement plus longue vs. durée standard chez les patients non répondeurs à l’IFN PEG α-2b† 40 30 Patients avec RVS (%) 20 16 14 7 9 10 Jensen DM et al. Pegylated interferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin (RBV) in prior non-responders to pegylated interferon alfa-2b (12KD)/RBV: final efficacy and safety outcomes of the REPEAT study. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):291A−292A (Abstract LB4). 72 sem (n=317) 48 sem (n=156) 72 sem (n=156) 48 sem (n=313) IFN PEG α-2a 360 μg/sem (12 sem) + 180 μg/sem IFN PEG α-2a 180 μg/sem RVS dans les bras combinés 72- vs. 48-sem: 16% vs. 8% (P<0,001) †Tous les patients recevaient RBV 1000−1200 mg/d en combinaison avec l’IFN PEGα-2a; 91% des patients Gt 1 Jensen DM et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):291A−292A (Abstract LB4)

La ribavirine doit être maintenue pendant toute la durée du traitement Patients avec ARN VHC négatif à S24 étaient randomisés à S26 pour recevoir jusqu’à S48 IFN PEG α-2a + ribavirine ou IFN PEG α-2a P=0.004 68,2% 52,8% This summarizes the two year results from the GLOBE study in the HBeAg-positive patient population. In this study, telbivudine produces significantly greater viral suppression compared to lamivudine after two year, p<0.05.  Telbivudine patients maintained significantly greater HBV DNA reductions than lamivudine after 104 weeks of treatment in HBeAg-positive patients (-5.7 log10, vs. -4.4 log10;  p<0.05).  Similarly, after 104 weeks of treatment, significantly more patients receiving telbivudine achieved therapeutic response, clearance of detectable HBV DNA (PCR negative), ALT normalization, (p<0.05). A greater percentage of telbivudine treated patients achieved HBeAg loss and seroconversion. Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006. Bronowicki JP et al. Gastroenterology. 2006;131:1040–1048

Maintenir les Doses de Ribavirine Les chances d’obtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose cumulée de RBV 80 67 62* 62 57 60 RVS (%) 40 33 20 Reddy KR et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124−129. Total (n=427) >97 (n=245) >80−97 (n=81) >60−80 (n=68) 0−60 (n=33) Dose cumulée de RBV (%)† *P<0,001 dose cumulée de RBV vs. RVS †Quelque soit la dose d’IFN Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124−129

Augmenter les Doses de Ribavirine 45 % RVP 27 36 40 % Rechute 24 * 8 1 2 3 RFT 48% 46% 55% RVP 27% 24% 45% Dim Max Hb 4,1 3,6 3,8 Dose moyennes RBV 1027 1088 1227 Réduction de dose (%) 36% 13% 27% (1) (2) (3) Shiffman ML et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology. 2007;46:371−379. *P<0,05 vs. G1 et G2 RVP = réponse virologique précoce Shiffman ML et al. Hepatology. 2007;46:371−379

Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance Mieux traiter: nouvelles molécules spécifiques du VHC les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés

La Bithérapie Restera Nécessaire Malgré les Progrès Thérapeutiques PROVE 2 PR48 (n=82) Placebo + IFN PEG α-2a + RBV RVS12 TVR + IFN PEG α-2a + RBV T12/PR24 (n=81) IFN PEG α-2a + RBV RVS24 TVR + IFN PEG α-2a + RBV Analyse intermédiaire T12/PR12 (n=82) RVS24 T12/P12 (n=78) TVR + IFN PEG α-2a RVS24 12 24 48 60 72 RVS 24 Réponse virologique après arrêt du traitement Rechute (%) % % 48 P=0,01* P=0,08* 50 80 RVS 12 Dusheiko GM et al. Treatment of chronic hepatitis C with telaprevir (TVR) in combination with peginterferon-alfa-2a with or without ribavirin: further interim analysis results of the PROVE2 study. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58). 68 62 40 NS* 60 48 29 30 36 20 40 20 14 20 10 39/82 55/81 51/82 28/78 9/45 8/56 18/63 22/46 PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12 (pas de RBV) Dusheiko GM et al. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58)

IFNs en Cours de Développment Albinterferon (Human Genome Sciences, Novartis): phase III demi vie longue; administration toutes les 2 semaines BLX883/Loctéron (Biolex, Octoplus): phase II nouveau mode de libération; administration toutes les 2 semaines Omega IFN (Biomedicines): phase II pompe implantable; administration trimestrielle Belerofon (Nautilus Biotech): phase I voie orale/sous cutanée; administration hebdomadaire 37

Concentration sérique (ng/mL) Pharmacocinétique de la Double Injection D’Alb IFN: Patients Naïfs, Génotype 1 (Étude phase II) 100 200 µg 450 µg 670 µg 900 µg 1200 µg Concentration sérique (ng/mL) Alb IFN 10 Bain VG et al. A phase 2 study to evaluate the antiviral activity, safety, an pharmacokinetics of recombinant human albumin-interferon alfa fusion protein in genotype 1 chronic hepatitis C patients. J Hepatol. 2006;44:671−678. 1 7 14 21 28 35 42 49 Durée (jours) Alb IFN = albinterferon α-2b Bain VG et al. J Hepatol. 2006;44:671−678 38

(<Seuil de détection) Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Réponse Virologique IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114) Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118) 100 Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110) Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116) 79 80 75 75 69 73 70 66 58 58 55 53 51 Réponse (%) 50 34 26 25 25 Zeuzem S et al. Hepatology. 2008. Sous presse. 18 RVR4 S 12 Fin de traitement RVS (<Seuil de quantification) (<Seuil de quantification) (<Seuil de détection) Seuil de détection (<10 UI/mL); seuil de quantitation (<43 UI/mL) RVR4, réponse virologique rapide à S4. Zeuzem S et al. Hepatology. 2008. Sous presse 39

Alb IFN: Patients Non-Répondeurs (Phase II) Réponse Virologique Soutenue 40 Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines 30 Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines 30 Alb IFN 1500 µg toutes les 2 semaines 25 Alb IFN 1800 µg toutes les 2 semaines Taux de RVS ( %) 20 15 15 13 13 9 9 10 7 6 Nelson DR et al. Sustained Virologic Response with albinterferon alfa-2b/ribavirin treatment in prior interferon therapy non-responders Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51). (n=24) (n=23) (n=24) (n=22) (n=22) (n=13) (n=13) (n=16) (n=15) (n=18) Toutes Gt 1 IFN PEG + RBV NR Taux de RVS globale: 17,4% (20/115) Gt 1, non-répondeurs (NR) à la RBV + IFN PEG α, taux de RVS: 10,7% (8/75) Les bras 1500- et 1800-µg toutes les 2 semaines comportaient la plus grande proportion de patients en échec de trois protocoles de traitements, ayant une fibrose F3−4 et une charge virale plus élevée comparativement aux autres groupes Nelson DR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51) 40

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Jours D’Incapacité IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines 5 10 15 20 25 30 Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines 21,9 20,3 18,1 17,7 ≥7 jours d’absence au travail (%) Patients travaillant 14,5 13,1 13,6 11,3 11,1 Pianko S et al. Favorable quality of life (QoL) with albinterferon alfa-2b plus ribavirin in genotype 1, IFN-naïve, chronic hepatitis C (CHC) patients. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315). 5,3‡ 4,5* 4,2† (n) n=64 n=66 n=61 n=62 n=72 n=72 n=62 n=72 n=69 n=76 n=62 n=66 Semaine 0−4 Semaine 8−12 Semaine 20−24 *P=0,002 †P=0,006 ‡P=0,005 vs. IFN PEG α-2a Pianko S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315) 41

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Résumé des Effets Indésirables Graves EIG ≥2% quelque soit le groupe de traitement IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114) Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118) Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110) Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116) Fatigue 4 (3,5%) 7 (5,9%) 7 (6,4%) 3 (2,6%) Céphalées 5 (4,5%) 6 (5,2%) Arthralgie 2 (1,8%) 1 (0,8%) 3 (2,7%) 5 (4,3%) Asthénie 3 (2,5%) 4 (3,6%) 1 (0,9%) Myalgie Rhume 2 (1,7%) Dépression Alopécie — Insomnie Nausées Prurit Fièvre Toux Diarrhée Idées suicidaires Zeuzem S et al. Sustained virologic response with albinterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in IFN-naïve, chronic hepatitis C genotype 1 patients. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180). Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180) 42

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Paramètres Sanguins et Immunologiques IFN PEG α-2a 180 μg une fois par semaine (n=114) Alb IFN 900 μg toutes les 2 semaines (n=118) Alb IFN 1200 μg toutes les 2 semaines (n=110) Alb IFN 1200 μg toutes les 4 semaines (n=116) Valeur absolue de PNN ≤750/mm3* ≤500/mm3 23 (20,2%) 2 (1,8%) 28 (23,7%) 4 (3,4%) 25 (22,7%) 5 (4,5%) 12 (10,3%) 1 (0,9%) Hémoglobine <10 g/dL† 22 (19,3%) 25 (21,2%) 31 (28,2%) 14 (12,1%) Plaquettes ≤50 000/mm3 4 (3,5%) 2 (1,7%) 3 (2,7%) Apparition d’auto anticorps‡ 24/114 (21,1%) 1/117 (0,9%) 4/108 (3,7%) 4 /115 (3,5%) Zeuzem S et al. Sustained virologic response with albinterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in IFN-naïve, chronic hepatitis C genotype 1 patients. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180) P comparaison du traitement vs. IFN PEG α-2a: *P=0,03; †P=0,02; ‡P<0,001 Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180) Data on file, Human Genome Sciences 43

Caractéristiques Générales du Loctéron Une forme d’interféron à libération contrôlée Un interféron α-2b non glycosylé produit par une plante (Lemna), et encapsulé dans des microsphères poly(ether-ester) biodégradables Les interféron α-2b dérivés du système Lemna et d’E coli ont des propriétés pharmacodynamiques comparables Après injection sous cutanée, la molécule est libérée à un taux continu sur un intervalle de doses de 2 semaines 44

Loctéron – Étude de Phase IIa Cinétique virale 160 µg 320 µg 480 µg 640 µg −2 Réduction du taux d'ARN du VHC par rapport à l'inclusion (log10 copies/mL)) −4 −6 14 28 42 56 70 84 Durée (jours) ARN VHC moyen (UI/mL) Groupe de dose 160 mg (n=8) 320 mg 480 mg 640 mg Inclusion 5 780 525 16 463 250 12 962 750 5 123 750 4 semaines 802 463 130 152 241 511 34,234 8 semaines 896 443 85 810 75 044 410 12 semaines 961 226 79 275 13 656 97 Herrmann E et al. Viral kinetics during treatment with a controlled-release recombinant interferon alfa 2b in genotype 1 chronic hepatitis C patients. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848). Herrmann E et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848) 45

Diminution moyenne de l’ARN VHC/inclusion (log10 UI/mL) Loctéron – Étude de Recherche de Dose Diminution de L’ARN VHC à 12 Semaines CRR IFN α-2b 160 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 320 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 480 μg /RBV (n=8) CRR IFN α-2b 640 μg /RBV (n=8) −1,8 −4,5 −4,2 −4,7 −5 −4 −3 −2 −1 Diminution moyenne de l’ARN VHC/inclusion (log10 UI/mL) Dzyublyk I et al. Phase 2a study to evaluate the safety and tolerability and anti-viral of 4 doses of a novel, controlled-release interferon-alfa 2b (Locteron) given every 2 weeks for 12 weeks in treatment-naive patients with chronic hepatitis C (genotype 1). Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A−864A (Abstract LB10). CRR = controlled-release recombinant Dzyublyk I et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A−864A (Abstract LB10) 46

Caractéristiques Générales de L’Interféron α-2b à Libération Prolongée (IFN α-XL) Une formulation à libération contrôlée constituée par un interféron α-2b en suspension dans un polymère de polyglutamate/vitamine E Le polymère s’autoassemble dans l’eau pour produire des nanoparticules Le profil de libération dépend du rapport polymère/ protéine et de la concentration 47

IFN α-2b-XL: Diminution de la Charge Virale chez les Génotypes 1 sur 2 Intervalles de Dose 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0,2 0,0 −0,2 −0,4 −0,6 −0,8 −1,0 −1,2 10 11 12 13 14 P=0,042 Réduction de la charge virale (log10 copies/mL) IFN α-XL18 MIU (n=10) IFN α-XL27 MIU (n=9) PEG-Intron (n=9) Trepo C et al. Evaluation of antiviral activity and tolerance of a novel sustained release interferon-alpha-2b (ifn-alpha-2b) compared to pegylated interferon-alpha-2b (Peg-IFN-alpha-2b): a phase Ib trial in HCV patients. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62). Durée (jours) Étude de phase Ib randomisée, controlée Trepo C et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62) 48

IFN Omega – Étude de Phase II Étude de phase II en ouvert chez des patients génotypes 1, naïfs d’IFN Patients randomisés pour recevoir IFN Omega 25 µg/j par injection avec ou sans RBV 1000/1200 mg IFN Omega (n=35) P=0,01 100 IFN Omega + RBV (n=67) 84 78 75 60 54 P=0,001 Patients (%) 50 36 36 Novozhenov V et al. Phase 2 study of omega interferon alone or in combination with ribavirin in subjects with chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11). 25 17 6 RVP ARN VHC 12ème semaine RVP RVS Seuil de détection <600 UI/mL Novozhenov V et al. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11) 49

IFN Omega + Dispositif DUROS® Minipompe implantable osmotique Libération continue jusqu’à 12 mois Administration trimestrielle (quatre implantations/an) Insertion/ablation en 10 à 15-min selon protocole Substance active Réservoir Intarcia Therapeutics, Inc., Hayward, California, US. Piston Moteur osmotique Taille actuelle: 4 x 45 mm Membrane semiperméable Intarcia Therapeutics

Conclusions Les médecins et les patients doivent être mieux informés afin d’optimiser le nombre de patients traités et l’observance Alors que les nouveaux antiviraux devraient améliorer les taux de RVS, l’observance, les résistances, et les profils de tolérance plus complexes vont engendrer de nouveaux défis thérapeutiques Les nouveaux IFNs, bénéficiant d’un meilleur profil de tolérance et d’un mode d’administration simplifié, pourraient améliorer les taux de guérison et/ou la qualité de vie

Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C Questions/Réponses

Actualités dans les hépatites chroniques B et C Conclusion Prof Patrick Marcellin

Sébivo 600 mg disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008 Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B chronique. Adultes La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé) 1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Produit disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008

Réduction de la charge virale par rapport à l’inclusion (log10) A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+ AgHBe− –1 –2 –3 Réduction de la charge virale par rapport à l’inclusion (log10) –4 –3,52 log –3,9 log –5 –4,5 log –5 log –5 log –5 log –6 –5,2 log –7 Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:808−816. Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Chang TT et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010. Heathcote J et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174−0103. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). Hadziyannis S et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen- negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:800−807. Lai CL et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020. Marcellin P et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174-0102. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2). –6,4 log –6,4 log –6,9 log ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4 ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7 Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)

A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire AgHBe+ AgHBe− 100 93% 90% 88% 80 73% 71% 67% 60% 60 51% PCR négatif (%) 40% 40 21% 20 Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:808−816. Lai CL et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588. Chang TT et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010. Heathcote J et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174−0103. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). Hadziyannis S et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen- negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348:800−807. Lai CL et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020. Marcellin P et al. A randomized, double blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir diprivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B (CHB): study GS-US-174-0102. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2). ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4 ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7 Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF) Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer. 1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2) 56

Patients AgHBe Positifs Patients AgHBe Négatifs Une meilleure inhibition virale précoce est associée à un taux de résistance plus bas à 2 ans Population en ITT Patients AgHBe Positifs Patients AgHBe Négatifs Telbivudine Lamivudine n= 203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 Taux d’ADN VHB à 24 semaines

Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe+ avec ALAT ≥2 x LSN et ADN VHB <9 log à l’inclusion PCR négative à S24 AgHBe+ ALAT ≥2 x LSN ADN VHB <9 log10 à l’inclusion (n=80) 71% Des patients traités par LdT sont PCR négatifs à 24 semaines (n=57/80) 89% PCR Négative S104 (n=51/57) 52% Séroconversion HBe S104 (n=25/48) 81% Normalisation des ALAT S104 (n=46/57) 1,8% Résistance S104 (n=1/57) COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL Samuel AFEF 2008 Poster CA-103

Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe- avec ADN VHB <7 log à l’inclusion PCR négative à S24 AgHBe- ADN VHB <7 log10 à l’inclusion (n=91) 95% Des patients traités par LdT sont PCR négatifs à 24 semaines (n=86/91) 91% PCR Négative S104 (n=78/86) 83% Normalisation des ALAT S104 (n=71/86) 2% Résistance S104 (n=2/86) COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL Samuel AFEF 2008 Poster CA-103

Backups

Facteurs Limitant L’Observance Facteurs limitant la poursuite du traitement (≥20% quelque soit le groupe) Patients actuellement traités, % (n=38) Patients ayant déjà été traités, % (n=65) Je me sens mal physiquement à cause des EIs 55 73 Je me sens déprimé 43 Ma capacité à travailler est limitée 40 49 Il est difficile de faire face aux contraintes du traitement 33 31 Il n’y a pas d’assez de soutien 29 Je suis découragé par l’absence d’amélioration des tests hépatiques 28 Je continue à voir plusieurs médecins différents 16 45 Je me sens discriminé 22 Mon médecin n’est ou n’était pas d’un grand support 15 Les délais de consultation sont trop longs 20 Les consultations ne sont pas bien localisées 13 30 Je ne passe pas assez de temps avec le médecin 11 34 McNally S et al. Now, later or never? Challenges associated with hepatitis C treatment. Aust N Z J Public Health. 2006;30:422−427. McNally S et al. Aust N Z J Public Health. 2006;30:422−427 62 62