Les maladies de système : les connectivites Béatrice André Service de Rhumatologie CHU Sart Tilman Les maladies de système : les connectivites Peut-être commentaire sur les vascularites Font partie des maladies auto immunes

Le lupus érythémateux disséminé La sclérodermie Le syndrome de Sjögren La polymyosite et la dermatopolymyosite

Le lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux Maladie essentiellement féminine surtout pendant la période de reproduction ( 12:1 avant la ménopause vers 2:1) Pic incidence de 15 à 45 ans Incidence variable de 2,2 à 21,9 par 100 000 habitants selon race et région du globe FR : hormonaux, environnementaux (UV), viraux (EBV), stress psychologique

Interactions cellulaires dans le lupus Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Les anticorps antinucléaires Retrouvés chez 95 à 98 % des patients Plusieurs patterns Titre minimal de 1/160 à 1/320 (3% d’individus sains) Présents jusqu’à 10 ans avant le diagnostic de lupus ENA (extractable nuclear antigen) : anti – Sm, anti SSA (anti-Ro), anti SSB (anti-La), anti ribosome, anti RNP (connectivites mixtes), anti ds -DNA

Autoanticorps pathogéniques dans le lupus érythémateux disséminé Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939

Marqueurs biologiques du lupus Chute des taux de complément (C3, C4,CH50) Présence de complexes immuns circulants VS >> CRP Analyses urinaires : hématurie, protéinurie, leucocyturie, présence de cylindres

Manifestations cliniques

Manifestations générales Fatigue Fièvre (DD : lupus versus autres causes) Raynaud sans modification à la capillaroscopie Syndrome de Sjögren secondaire

Atteinte cutanée

Atteintes musculo- squelettiques Habituellement plutôt des arthralgies inflammatoires mais authentiques arthrites possibles, non érosives habituellement myosite ONA fibromyalgie

Atteinte hématologique Anémie : d’origine inflammatoire chronique, par déficit martial ou auto immune Leucopénie : habituellement modérée, accompagnée ou non d’une neutro ou lymphopénie Thrombopénie : isolée ou dans le cadre d’une poussée sévère , possible purpura thrombotique thrombocytopénique

Atteinte neurologique Système nerveux central : Céphalées réfractaires Epilepsie Etat confusionnel aigu Troubles cognitifs Psychose Anxiété Troubles de l’humeur Accidents cérébro vasculaires Mouvements anormaux Myélopathie Méningite aseptique Système nerveux périphérique Atteinte des nerfs craniens Polyneuropathie Mono- ou multinévrite Syndrome plexus Syndrome de Guillain Barré Myasthénie

Atteinte gastro-intestinale Atteinte des vaisseaux mésentériques : ulcérations, perforations, saignements digestifs Vascularite Thromboses dans le cadre du syndrome anti phospholipide Pancréatite Atteinte hépatique : cirrhose, hépatite chronique active, hépatite granulomateuse, stéatose, thrombose des vaisseaux hépatiques Péritonite (sérite) Rare : œsophage, entéropathie exsudative

Atteinte pulmonaire Atteinte pleurale (sérite) – 30 à 60 % des patients : douleurs >> atteinte RX Pneumonie lupique : Aiguë : souvent poussée multi-systémique de la maladie – toux dyspnée, hyperthermie, parfois hémoptysie. Evolution très rapide. DD avec tableau infectieux. Chronique : atteinte interstielle Hémorragie alvéolaire (vascularite) Hypertension artérielle pulmonaire Divers : bronchiectasies, BOOP

Atteinte cardiaque Péricardite (sérite ou dans le cadre d’une atteinte rénale sévère) Myocardite (parfois à bas bruit) Endocardite d’évolution variable – le plus fréquemment épaississement mitral ou aortique – endocardite verruqueuse de Libman – Sacks Atteinte coronaire : rare vasculite – thrombus sur APL – mais surtout athérosclérose secondaire aux stéroides

Atteinte rénale Biopsie indispensable Une des plus sévères manifestations lupiques Manifestations cliniques variables : de la forme silencieuse au syndrome néphrotique sévère ou l’insuffisance rénale terminale (10 %) Glomérulonéphrite lupique (la plus fréquente) – atteinte tubulo interstitielle – microangiopathie thrombotique – vasculopathie notamment secondaire à l’athérosclérose Biopsie indispensable

Classification OMS revue en 2003 par la société internationale de néphrologie Classe I : lésions mésangiales minimes Classe II : lésions mésangiales prolifératives Classe III : néphrite lupique focale - atteinte proliférative endo ou extra-capillaire et touchant < 50 % des glomérules Classe IV : néphrite lupique diffuse – atteinte proliférative endo- ou extra capillaire touchant ≥ 50 % des glomérules Classe V : néphrite lupique membraneuse Classe VI : sclérose avancée - > 90 % des glomérules

Syndrome des anti-phospholipides Atteinte multisystémique auto –immune associant des thromboses veineuses ou artérielles récurrentes et/ou des pertes fœtales liées à la présence d’anticorps anti phospholipides Associé ou non à une autre maladie auto-immune dont le lupus (formes primaires ou secondaires)

Syndrome des anti-phospholipides Fausses couches récurrentes, accouchements prématurés, éclampsie, retard de croissance IU Thrombopénie (DD : purpura thrombocytopénique thrombotique, coagulation intravasculaire disséminée, HELLP syndrome) Diagnostic Présence d’anticardiolipine, anticoagulant lupique, anti β2 GP1

Critères ACR révisés 1997 Rash malaire Rash discoïde Photosensibilité LUPUS = 4 critères sur 11 au cours du temps Rash malaire Rash discoïde Photosensibilité Ulcères oraux Arthrite non érosive Pleurésie ou péricardite Atteinte rénale : Protéinurie > 0,5 g/24h Présence de cylindres urinaires Atteinte neurologique : Épilepsie Psychose En l’absence d’autres causes Atteinte hématologique Anémie hémolytique avec réticulocytose Leucopénie < 4000/mm3 ≥ 2 fois Lymphopénie < 1500/mm3 ≥ 2 fois Thrombocytémie < 100000/mm3 Désordre immunitaire Anti DNA natif Anti Sm Anti phospholipide ( anticoagulant lupique ou anti cardiolipine ou faux syphilis) Anticorps antinucléaire

Critères de classification ACR 2009 Critères cliniques lupus cutané aigu ou subaigu Lupus cutané chronique Ulcérations muqueuses Alopécie non cicatricielle Synovite de ≥ 2 articulations Sérite Rein : prot/créat urinaire ≥ 500 mg ou cylindres hématiques Système nerveux Anémie hémolytique Leucopénie (< 4000/mm3) ou lymphopénie (< 1000/mm3) Thrombocytémie (< 100000/mm3) Critères imunologiques ANA > val référence Anti-dsDNA > val réf Anti Sm Anti-phospholipide, anticoagulant lupique, Ac anti cardiolipine, anti-β2GP1 Complément bas : C3, C4, CH50 Coombs direct positif en l’absence d’anémie hémolytique auto immune LED si néphrite lupique avec ANA ou anti ds-DNA ou ≥ 4/17 critères dont au moins 1 clinique et 1 biologique

Traitements AINS : symptômes ostéo articulaires, céphalées, sérite - !! Rein !! Corticostéroides : doses faibles à modérées (5 à 25 mg/j) dans les arthrites, sérites, atteintes cutanées Hautes doses (1 à 2 mg/kg/j) voire pulse de 1g/j pendant 3 jours dans les atteintes rénales, du SN, vascularites, pneumonies aiguës Régression progressive pour maintenir la plus petite dose efficace possible

Traitements à visée immunomodulatrice Plaquenil (hydroxychloroquine) Imuran (azathioprine) Cell cept (mycophénolate mofetil) Endoxan (cyclophosphamide) Arava (leflunomide) Ledertrexate (methotrexate) Autres Attention pendant la grossesse : www.lecrat.org

Traitements Antimalariques : hydroxychloroquine (Plaquenil°) - 4 à 6 mg/kg/j Dans le lupus faiblement à modérément sévère – thérapie adjuvante dans les lupus sévères Suivi ophtalmologique Effets secondaires : troubles digestifs, éruption cutanée, anémie hémolytique si déficit en G6PD , rétinopathie Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs Azathioprine (Imuran°) : 2 à 2,5mg/kg/j – agent d’épargne stéroidienne dans les formes faibles à modérées – maintenance après le cyclophosphamide dans les formes sévères Effets secondaires : troubles digestifs, atteinte médullaire (voire pancytopénie si déficit en thiopurine méthyltransférase) , pancréatite, cancers Autorisé pendant la grossesse

Immunosuppresseurs Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : 1 à 3 g/j en deux doses Aussi efficace que le cyclophosphamide en induction et que l’azathioprine en maintenance dans la néphrite lupique Alternative probable à l’azathioprine pour le lupus non rénal Effets second aires : troubles digestifs, altération de l’hémogramme Tératogène

Immunosuppresseurs Méthotrexate : 5 à 25 mg/sem Dans les formes cutanéo articulaires à titre d’épargne stéroidienne Effets secondaires : toxicité hématologique et hépatique – réduction de dose si altération fonctionnelle rénale Tératogène mais délai avant conception court (www.lecrat.org) Léflunomide (Arava°) : 10 à 20 (voire 40) mg/j Dans les formes légères à modérées de lupus Effets secondaires : troubles digestifs, HTA, hépatotoxicité, PNP tératogène

Immunosuppresseurs Cyclophosphamide (endoxan°) : formes sévères 600 à 1 g/m2 mensuellement pendant 6 mois – protocole NYH 500 mg dose totale toutes les deux semaines - 6 cures (protocole Eurolupus pour la néphrite lupique) + bolus de stéroides Relais par azathioprine ou mycophénolate mofétil Effets secondaires : infections, hématotoxicité, stérilité, cystite hémorragique Autres : tacrolimus (Prograft°, Advagraf°) , ciclosprorine A (Néoral°), thalidomide, immunoglobulines, plamaphérèse, greffe de moëlle

Traitement antihypertenseur, dyslipémie, diathèse thrombotique

Nouvelles cibles thérapeutiques Anti interferon, IL6, Anti CD 40 L

FC à répétition (≥3), risque maternel, risque foetal Grossesse et lupus Anomalie de développement des artères spiralées placentaires (12 à 16 semaines de grossesse) Production oestrogènes placentaires surtout dans la 2ème partie de la grossesse Troubles de coagulation si APL FC à répétition (≥3), risque maternel, risque foetal

Grossesse et lupus Complications maternelles : Prééclampsie, HTA, poussée lupique Complications fœtales : mort in utéro, retard de croissance intra utérin, prématurité, bloc cardiaque congénital (dépistage de la 22 à la 30ème semaine) prééclampsie néphrite lupique Sédiment nl - protéinurie Sédiment positif Complément normal Chute taux de complément Pas de réponse aux stéroides Réponse aux stéroides

Grossesse et lupus Planifier la grossesse en phase non active Revoir le traitement : www.lecrat.org AINS plutôt évités (et CI après la semaine 32) Stéroïdes : inactivation placentaire de l’hydrocortisone et de la prednisolone Hydroxychloroquine autorisé Imuran autorisé CI : méthotrexate, leflunomide, cyclophosphamide, ciclosporine, mycophénolate mofétil Syndrome APL : ATC de thrombose : AAS 100mg et HBPM Pas de thrombose mais FC : AAS 100 mg et HBPM Pas de thrombose ni FC : AAS 100 mg

Le lupus induit Mécanismes variables (notamment réduction de méthylation du DNA) Prise du médicament de 3 semaines à 2 ans avant le développement du lupus Amélioration clinique rapide à l’arrêt du traitement Réapparition des symptômes lors de la réintroduction du traitement Fréquemment arthralgies, myalgies, éruption cutanée, ANA, anti histones, anti sdDNA

Le lupus induit Haut risque Faible risque < 1% antiarythmiques procainamide Quinidine, dysopyramide, propafenone antihypertenseurs hydralazine Methyldopa, labetalol, captopril, chlortalidone, HCT, diltiazem, nifédipine, vérapamil, Anti dépresseurs Lithium, bupropion, chlorpromazine ATB, antifungiques Isoniazide, minocycline, nitrofurantoine, sulfonamide, penicilline, terbinafine anticonvulsivants Carbamazepine, phénytoine, primidone, ethosuximide, triméthadione Anti thyroidiens Propylthiouracile AINS et apparentés D pénicillamine, sulfasalazine, leflunomide, piroxicam, phenylbutazone, naproxène hypocholestérolémiants Atorvastatine, simvastatine, pravastatine,… Agents biologiques Anti TNF, IFN-α,β,γ, IL2 Autres Timolol, fluorouracile

La sclérodermie

La slérodermie Maladie rare : Prévalence de 50 à 300 cas/million habitants aux USA Incidence de 2,3 à 22,8 nouveaux cas/million habitants/ par an aux USA Grande variabilité géographique Sex ratio : 3 à 4 femmes / 1 homme (jusqu’à 14/1) Âge moyen d’apparition : 30-50 ans Pas de race particulière mais variation d’expression raciale ( maladie plus sévère chez les afro américains) Cause : inconnue mais gènes, environnement, microchimérisme (GVH) Lupus jusqu’à 12/1 Incidence de 2 à 22 /100 000

Classification Critères de classification des sclérodermies systémiques limitées selon Leroy (2001) - ≈ syndrome de CREST Sclérodermie systémique limitée (lSSc) Raynaud objectivé cliniquement PLUS Soit une anomalie capillaroscopique (dilatation vasculaire et/ou zone avasculaire) Soit la présence d’autoanticorps spécifiques de la sclérodermie Sclérodermie systémique cutanée limitée (lcSSc) En plus des critères précédents, infiltration cutanée distale en aval des coudes et des genoux Sclerodermies systémiques diffuses (dSSc) : idem ci-dessus mais l’atteinte cutanée touche les bras, le thorax, l’abdomen le dos et les cuisses

La sclérodermie systémique Triade : Atteinte vasculaire Atteinte fibrosante cutanée et viscérale (poumon, rein, cœur, tube digestif) Présence d’auto-anticorps

moucheté nucléolaire centromère anti topoisomérase = anti Scl 70

Le phénomène de Raynaud 90 à 95 % des sclérodermies systémiques mais 5 % de tous les Raynaud Souvent inaugural – anomalies à la capillaroscopie Sujet sain Micro hémmoragies Dilatation

L’atteinte cutanée Score cutané de Rodnan Symptôme cardinal de la maladie Extension variable selon le type de sclérodermie Facteur pronostic d’évolution Calcifications sous cutanées Ulcérations ( ischémiques, zones de pression, calcifications), souvent précoces et récidivantes

Les ulcérations digitales

L’atteinte digestive Quasi constante Tout le tube digestif peut être touché de l’œsophage à l’anus Symptômes de reflux, ralentissement de vidange gastrique, pullulation bactérienne grêle, constipation, incontinence anale Possible association avec une cirrhose biliaire primitive

L’atteinte pulmonaire La pneumopathie infiltrante diffuse Le plus souvent formes diffuses Cause de 16 % des décès Formes très évolutives versus formes moins évolutives Symptômes : toux, dyspnée,… Explorations : scanner et EFR – LBA

Pneumopathie infiltrante diffuse

L’atteinte pulmonaire L’hypertension artérielle pulmonaire Primitive versus secondaire à la fibrose Pronostic médiocre : 60 % de survie à 3 ans Manifestations cliniques tardives et peu spécifiques Dépistage systématique annuel par échographie cardiaque et EFR, test de marche de 6 minutes, dosage NT-pro BNP Cathétérisme cardiaque selon algorythme

Cathétérisme cardiaque droit Echographie doppler VTR < 2,5 m/s VTR > 2,5 m/s et < 3m/s VTR > 3m/s PAS DE DYSPNEE (ou expliquée par une autre cause) DYSPNEE Pas HTAP HTAP SUSPECTE Cathétérisme cardiaque droit mPAP au repos < 25mmHg mPAP au repos ≥ 25 mm Hg Pcap bloquée < 15 mm Hg mPAP d’effort < 30 mm Hg mPAP d’effort ≥ 30mm Hg Pas HTAP HTAP CONFIRMEE Hachulla 2005

La crise rénale sclérodermique Présente chez 5 à 10 % des patients Peut précéder le diagnostic de SSc chez 20% des patients Mortalité de près de 80 % à 1 an passée à environ 24 % depuis IEC 50 % de dialyse dont 20 % de temporaire

La crise rénale sclérodermique Atteinte des artères rénales , réduction de perfusion glomérulaire et hyperréninémie sévère HTA récente (céphalées, rétinopathie, rétention hydrosodée, convulsions,…) Altération fonctionnelle à la biologie - pfs hématurie et protéinurie faibles Possible microangiopathie associée Facteurs de Risque : forme diffuse, récente, rapidement progressive, anti RNA polymérase III, Stéroides > 15 mg/j

Le coeur Atteinte fréquente mais souvent peu symptomatique – haute mortalité des formes symptomatiques Atteinte fibrosante des tissus de conductions Atteinte de la microcirculation Péricardite

Les articulations et les os – les muscles Arthralgies voire authentiques arthrites Rétraction tendineuse Canal carpien Acro ostéolyse (résorption de la houpe phalangienne) Possibles myosites vraies (seule indication de stéroides haute dose)

Pronostic Etudes de cohorte : taux de survie de 44 à 94 % à 5 ans et 35 à 82 % à 10 ans Pas de changement global de mortalité mais répartition différente des causes de mortalité

Les traitements généraux Immunosuppresseurs Méthotrexate : arthrites – peau Azathioprine (imuran°) : surtout en relais de l’endoxan Mycophénolate mofétil (Cell Cept°) : peau – poumon Cyclophosphamide (Endoxan°) : poumon (mais bénéfices modestes) Rituximab (Mabthera°) : prometteur Greffe de cellules souches après intensification Anti fibrosants Anti TGF bêta, imatinib (Glyvec°), D Pénicillamine : résultats décevants

Les traitements ciblés Raynaud : 1. prévenir – 2 . anticalciques (amlodipine, nifédepine) , IPPD5 Ulcérations digitales : prostaglandines et prostacyclines IV, Bosentan (Tracleer°), IPPD5 Œsophage et TD: IPP, dompéridone, érythomycine, traitement de la constipation Crise rénale sclérodermique : IEC à doses rapidement croissante, plus anti calciques, plus alphabloquants SN HTAP : algoryhtme : Inhibiteurs de l’endothéline 1, IPPD5, epoprosténol ( Flolan°), associations

Take home message Toujours penser à la sclérodermie si Raynaud tardif Attention aux formes diffuses en particulier dans les premières années Suivi de PA Dépister , Dépister, Dépister : exploration cardio respiratoire par des praticiens expérimentés dans la pathologie au minimum 1/an

Le syndrome de Sjögren

Le syndrome de Sjögren Pathologie à prédominance féminine (9:1) – prévalence de 0,5 à 3 % Mécanisme : Auto immunité déclenchée probablement par des facteurs d’environnement (HTLV1 – herpes – EBV) sur un terrain de susceptibilité génétique (DR 3 – DW 52) Entretien de l’auto-immunité par défaut des mécanismes de régulation Infiltrat inflammatoire des glandes exocrines notamment

Manifestations cliniques

Manifestations glandulaires Syndrome sec oculo-buccal classique : xérophtalmie et xérostomie (douleurs, infections, caries, périodontites,..) Sécheresse vaginale : dyspareunie Sécheresse cutanée : xérodermie Sécheresse nasale : xérorhinie, croûtes, épistaxis, trouble de l’olfaction Sécheresse trachéobronchique : toux sèche, dyspnée asthmatiforme

La sécheresse oculaire Mise en évidence par le test de Schirmer < 5 mm après 5 min (normal : 15 mm) La sécheresse oculaire Le test au rose Bengale Le temps de rupture du film lacrymal (break-up time) (fluorescéine) (qualité lacrymale) (pathologique si < 10 sec)

La sécheresse buccale Objectivé par mesure de production salivaire pendant 5-15 min (compresse ou salivette) (1 g = 1 ml); pathologique si < 1,5 ml en 15 min Sialographie Scintigraphie salivaire au 99mTc

La sécheresse buccale Biopsie des glandes salivaires accessoires Chisholm et Mason Pas d’infiltrat (0) Infiltrat léger (I) < 1 foyer/4 mm2 (II) 1 foyer/4 mm2 (III) >1 foyer/4 mm2 (IV)

Autres manifestations cliniques Symptômes généraux (fatigue, état subfébrile, myalgies,…) Parotidomégalie (lymphomes!) Atteinte articulaire : arthralgies voire arthrites non érosives Syndrome de Raynaud sans modifications à la capillaroscopie Atteinte hématolgique ( leucopénie, anémie, thrombopénie)

Autres manifestations cliniques Purpura des membres inférieurs (cryoglobuline) Atteinte pulmonaire (interstitium, bronchites) Atteinte neurologique ( SNC ou périphérique, la plus fréquente = névralgie du trijumeau) Atteinte rénale (très rare : tubulopathie, glomérulonéphrite) Thyroidite auto immune

Lymphomes 5 % des SS avérés – RR : 44 Fréquence des atteintes muqueuses (estomac, bronches, glandes salivaires) Facteurs prédictifs : Présence d’une cryoglobulinémie mixte du taux de C4 Présence d’un purpura vasculaire

Anomalies biologiques Troubles de l’hémogramme Élévation de la vitesse de sédimentation Augmentation polyclonale des immunoglobulines Anticorps anti-nucléaires : anti-SSA, anti-SSB Positivité du facteur rhumatoïde Présence d’une cryoglobuline

Le syndrome de Sjögren secondaire Polyarthrite rhumatoïde Lupus Sclérodermie Connectivite mixte Cirrhose biliaire primitive Polymyosite Vacularites Thyroidites Hépatite chronique active Cryoglobulinémie

Autres causes de xerostomie Déshydratation cellulaire : fièvre, diabète Médications : antidépresseurs, anxiolytiques, diurétiques, anorexigènes, neuroleptiques, antihistaminiques, anti-hypertenseurs, anti-épileptiques, anti-parkinsonniens… Irradiation de la tête et du cou Asialies neurologiques : SEP, maladie de Parkinson, diabète insipide post-traumatique Affections congénitales : aplasie, imperforation des canaux salivaires Stress et anxiété

Causes de gonflement parotidien Bilatéral Infections virales (oreillons, EBV, CMV, HIV) Sarcoïdose Divers (diabète, acromégalie, cirrhose hépatique, pancréatite chronique,…) Unilatéral Infections bactériennes Néoplasie de la glande salivaire Lithiase salivaire Sialadénite

Causes de sialadénite Infiltrat lymphocytaire de l’hépatite C Infiltrat lymphocytaire du HIV Amylose Sarcoïdose Réaction du greffon contre l’hôte Fibrose glandulaire de la sclérodermie

Traitements du syndrome sec Larmes et gels artificiels sans conservateur (sérum physiologique, éthers de cellulose substitués, acide hyaluronique,…) Occlusion des points lacrymaux : bouchons, brûlures, chirurgie Substituts salivaires (oral balance) Soins dentaires réguliers et précoces ( utilisation de fluoride, voire de résines spéciales) Chlorhydrate de pilocarpine (Salagen® ou en prescription magistrale) gélules à 5mg, à augmenter de 5 mg/sem. Max de 20 à 30 mg/jour. Sudations chez 40 % des malades.

Traitement général AINS : pour les douleurs articulaires Hydroxychloroquine : 4 à 6 mg/kg/j dans les atteintes articulaires, purpura vasculaire, hypergammaglobulinémie sévère Méthotrexate : dans les atteintes articulaires Stéroides : dans les atteintes extra glandulaires sévères Cyclophosphamide (Endoxan®) dans les complications pulmonaires et neurologiques graves Anti-TNF (infliximab et étanercept) : décevants Anti-CD 20 (Rituximab), anti-CD 22, CTLA4 IgG

la polymyosite et dermato-polymyosite

Inflammation musculaire chronique dans un contexte auto-immun (trigger environnemental – substrat génétique) Overlap fréquent avec la SSc (moins fréquent avec d’autres maladies auto-immunes) Association possible avec une néoplasie(DM) Incidence de 2 à 10 nouveaux cas par millions d’habitant par an Prévalence de 15 à 50 /millions d’habitants Touche l’enfant et le sujet plus âgé mais peu l’adolescent et l’adulte jeune Sex ratio global de 2,5:1 (femme/homme) mais 1:1 chez l’enfant et en cas de néoplasie et 10:1 si connectivite associée

Manifestations cliniques Très variables et en relation avec le type d’auto anticorps retrouvé à la biologie Le plus fréquemment : faiblesse musculaire proximale bilatérale d’évolution subaiguë (3 à 6 mois) avec ou sans douleur, amyotrophie possible Fatigue Atteinte cutanée de la DM : papules de Gottron, œdème héliotrope

Autres manifestations Articulations : polyarthralgies voire polyarthrite déformante et érosive dans le syndrome des anti synthétases (Anti – Jo-1) Calcinose : intra-cutanée, sous cutanée, dans les fascia, ou intramusculaire Cardiaques : le plut fréquent, troubles du rythme par fibrose du tissu de conduction Raynaud : avec modifications capillaroscopiques et ulcérations possibles Rein : très rare – complication de la myolyse Système nerveux : rare Gastro-intestinal : musculature striée pharyngée, musculature lisse dans les overlap

Le poumon Manifestation extramusculaire la plus commune Atteinte interstitielle pulmonaire de nature variable (valeur pronostique) Association avec la présence d’anti Jo-1 ou d’autre anticorps anti aminoacyl –tRNA synthétase ce qui constitue le syndrome des anti synthétases

Anti Jo-1 PL-7 PL-12

Exploration Biologie générale : syndrome inflammatoire, élévation des CK, aldolase, transaminases et LDH, anticorps antinucléaires non systématiques EMG : sensible mais non spécifique - >90 % des patients actifs : signes myogènes Biopsie musculaire : gold standard – le plus souvent chirurgicale Signes de dégénérescence et régénération Infiltrat périvasculaire Invasion lymphocytique de fibres non nécrotiques = pathognomonique (lymphocytes B DM – lymphocytes T PM) IRM : non invasive T2 zones actives (confirmation diagnostique, étendue de l’atteinte inflammatoire, site de biospie) T1 zones de chronicité et séquelles

Diagnostic différentiel Causes non neuro-musculaires de faiblesse : hypotension, hypoglycémie, déficience cardiaque, stress, anémie,… Autres causes de faiblesse musculaire : Myopathies métaboliques, endocriniennes, toxiques, glycogénoses Dystrophies musculaires congénitales Dénervation, atteinte de la jonction neuromusculaire Infections, parasites, myosite septique Autre connectivite

Traitements Corticostéroides : traitement de base 1 à 2 mg/kg pendant 1 mois réduction de 25%/mois maintien de 5 à 10 mg/j pendant 6 mois après rémisssion souvent insuffisants seuls bolus de 1g pendant 3 jours dans les formes très sévères Méthotrexate : souvent premier choix en épargne stéroidienne - de 15 à 25 voire 30 mg/sem – association possible avec l’azathioprine

Traitements Azathioprine : 150 à 200 mg/j – seule ou en association avec le ledertrexate Immunoglobulines IV : très efficaces mais coût! Mycophénolate mofetil : quelques données à 1 à 2 g/j Ciclosporine et tacrolimus : quelques données favorables chez les patients résistants – fenêtre thérapeutique étroite – suivi de fonction rénale et de PA Cyclophosphamide : en pulse mensuel dans les atteintes interstitielles pulmonaires actives Autres : rituximab, anti-TNF peu encourageants

Overlap syndrome

MCTD = mixed connective tissue disease Combine des éléments du lupus, de la sclérodermie et de la polymyosite Présence d’anticorps anti RNP Altérations de l’hémogramme, VS accrue, haut titre d’IgG, complément souvent normal, FR souvent présent, pas d’anti DNA Raynaud, scleroedème, photosensibilité, calcinose, telangiectasie,.. Arthralgies, arthrites, parfois érosives Alvéolite fibrosante, HTAP Myosite, sérite,…

Autres syndromes de chevauchement Syndrome de chevauchement avec anti synthétases Syndrome de chevauchement Pm/Scl « rhupus » : SLE/PR

Anticorps anti nucléaire Homogène et anti DNA Périphériques et anti_dsDNA Nucléolaire cytoplasmique centromère mouchetés Scl 70 Pm/Scl lupus SLE Lupus induit sclérodermie Sclérodermie scléropolymyosite Cirrhose biliaire primitive SLE (rare) Thyroidite Anti Jo-1 Anti Sm Anti RNP Anti SSA, Anti SSB SLE Connectivite mixte Sjögren SLE RA PM