RENCONTRES DES 18 et 19 MAI 2011 ANGERS Institut de Cancérologie de l'Ouest Paul Papin PROC CDISC SAS COMME OUTIL DE VALIDATION DU MODELE CDISC SDTM Marina Pulido Institut Bergonié et CTD de Bordeaux 18/05/2011

CDISC SDTM CDISC SDTM : modèle pour la soumission électronique des données à la FDA (eCTD) CDISC SDTM Implementation Guide V3.1.1 (2005) CDISC Study data Tabulation Model V1.1 (2005) SDTM V1.2 et SDTM IG V3.1.2 (2009) Structurer les données en SDTM procédés Besoin d’outils pour vérifier la conformité des données / SDTM avant soumission à la FDA Exemple d’un outil de vérification : PROC CDISC de SAS Démonstration Limites Autres outils disponibles / références 2

PROC CDISC SAS - Intro SAS & CDISC : Participation active au groupe CDISC depuis 2000 PROC CDISC (SAS version 9.1.3 service Pack 3 et au-dessus) ? CDISC ODM version 1.2 CDISC SDTM version 3.1 Domaines supportés 15 domaines sur 23 Classes : Interventions (CM – EX – SU), Events (AE –DS- MH), Findings (EG – IE – LB – PE – QS –SC – VS), Special ( DM – CO) Non supportés : Trail design, custom-defined … 3

PROC CDISC SAS - SYNTAXE DATA= endroit où est stocké le domaine (format sas) Paramètres DOMAIN et CATEGORY : précise le domaine et la classe SDTM version : dépend de la version de la PROC CDISC installée (Proc CDISC version; run;) PROC CDISC MODEL=SDTM; SDTM SDTMVERSION= "3.1"; DOMAINDATA DATA=WORK.CM DOMAIN=CM CATEGORY=INTERVENTIONS; RUN; PROC CDISC MODEL=SDTM; SDTM SDTMVERSION= "3.1"; DOMAINDATA DATA=WORK.DM DOMAIN=DM CATEGORY=SPECIAL; RUN; PROC CDISC MODEL=SDTM; SDTM SDTMVERSION= "3.1"; DOMAINDATA DATA=WORK.IE DOMAIN=IE CATEGORY=FINDINGS; RUN; PROC CDISC MODEL=SDTM; SDTM SDTMVERSION= "3.1"; DOMAINDATA DATA=WORK.AE DOMAIN=AE CATEGORY=EVENTS; RUN; 4

PROC CDISC SAS – Exemple (1) PROC CDISC sur le domaine CM de la classe INTERVENTIONS Contenu du log : NOTE: DomainData CM data content is valid. NOTE: Procédure CDISC a utilisé (Durée totale du traitement) : temps réel 0.00 secondes temps UC 0.00 secondes PROC CDISC MODEL=SDTM; SDTM SDTMVERSION= "3.1"; DOMAINDATA DATA=WORK.CM DOMAIN=CM CATEGORY=INTERVENTIONS; RUN; 5

PROC CDISC SAS – Exemple (2) Suppression d’une variable obligatoire : CMTRT Contenu du log : ERROR: Required parameters not contained on DOMAINDATA(Domain=CM) statement. Required parameter CMTRT not present. NOTE: Le Système SAS a interrompu le traitement de cette étape en raison d'erreurs. NOTE: Procédure CDISC a utilisé (Durée totale du traitement) : temps réel 0.01 secondes temps UC 0.03 secondes Ajout d’une variable non autorisée dans le domaine : CMSPT ERROR: Variable CMSPT is not defined in this domain (CM) and must be dropped/deleted. ERROR: SDTM-compliant datasets may contain only variables defined in the domain (CM). temps UC 0.01 secondes 6

PROC CDISC SAS – Exemple (3) Suppression de la variable autorisée CMSTAT, changement du type de la variable CMDOSE Contenu du log : NOTE: Variable CMSTAT is permitted in this domain(CM), but is not present. ERROR: Variable CMDOSE is defined as numeric type in domain, but data is character. NOTE: Le Système SAS a interrompu le traitement de cette étape en raison d'erreurs. NOTE: Procédure CDISC a utilisé (Durée totale du traitement) : temps réel 0.00 secondes temps UC 0.00 secondes La PROC CDISC permet de valider le domaine au niveau de sa structure : Toutes les variables obligatoires (Required) doivent être présentes dans le domaine. Chaque variable additionnelle non définie par le modèle SDTM engendre une erreur. Chaque variable attendue (Expected) pour le domaine non présente dans le domaine engendre un warning. (pas d’exemple pour ce domaine) Chaque variable autorisée (Permissible) pour le domaine non présente dans le domaine engendre une note. 7

PROC CDISC SAS - Exemple (4) La variable USUBJID devient missing, le format date change du format ISO 8601 au format date9. ERROR: Required variable USUBJID has a MISSING value in observation 1. ERROR:Variable CMSTDTC has incorrect content in observation 1 Incorrect data is 03MAR2010 Invalid characters in datetime expression. ISO-8601 document reference section: 5.4.4 – complete representation. ERROR: DomainData CM data content encountered prior errors. NOTE: Procédure CDISC a utilisé (Durée totale du traitement) : temps réel 0.00 secondes temps UC 0.00 secondes La PROC CDISC permet de valider le domaine au niveau d’une observation : Toutes les variables obligatoires (Required) pour le domaine ne doivent pas contenir de données manquantes sinon une erreur est émise. Chaque variable attendue (Expected) pour le domaine ne doit pas contenir de données manquantes sinon une erreur est émise. Détecte la conformité à la norme ISO 8601 pour chaque variable de type date, time, datetime, duration, interval (erreur si non conforme) 8

PROC CDISC SAS - Limites Proc CDISC non disponible pour les versions antérieures de SAS 8.2. de plus, une mise à jour est nécessaire pour les nouveaux modèles (STDMIG version 3.1.2). Rapport décrivant le type de vérification et d’actions que SAS effectue non disponible (uniquement fenêtre du log). D’ailleurs peu de documentation sur les hypothèses faites et les tests réalisés dans SAS. Hiérarchie dans les erreurs du log. Tant que la ou les variables obligatoires ne sont pas dans le domaine, les autres erreurs ou warnings ou notes ne sont pas notifiés. La version actuelle de la procédure ne valide pas le contenu des variables (terminologie contrôlée) en fonction d’une liste de valeurs acceptables La procédure ne permet pas de vérifier tous les domaines (15/23). 9

Autres outils Lincoln technologies WebSDMTM : développement d’une application pour tester la conformité des fichiers selon le STDM IG [1]. SAS PROC CDISC (Version 9.1.3 Service Pack 3) [1] IN-House SAS-Macro Based Solution : contient une librairie de macros SAS qui vérifie la conformité de chaque domaine / STDM IG V3.1.1. [1] SAS – Clinical Standards Toolkit : 1 MACRO qui permet de vérifier la conformité des données cliniques et des métas données et de produire le Define.xml (CRT-DDS) [2][3] OpenCDISC validator : open source Java. Disponible gratuitement, pas d’installation sur l’ordi [4]. Avantages et limites des ces outils [5] 10

Références [1] Bhavin Busa, Sheila Vince, Jameelah Aziz (2008), Cubist Pharmaceuticals, Inc., ‘Validating CDISC SDTMCompliant Submission-Ready Clinical Datasets with an In-House SAS® Macro-Based Solution’, proceeding of the PharmaSUG 2008 conference. http://www.lexjansen.com/pharmasug/2008/rs/rs07.pdf [2] Peter Villiers (2009), SAS Institute, “Supporting CDISC Standards in Base SAS Using the SAS Clinical StandardsToolkit”, proceeding of the NESUG 2009 conference. http://www.nesug.org/Proceedings/nesug09/ph/ph14.pdf [3] SAS Clinical Standards Toolkit 1.2 for SAS 9.1.3, Installation instructions and IQOQ validation documents can be downloaded from SAS website. http://ftp.sas.com/techsup/download/hotfix/12clintlkt.html [4] Max Kanevsky (2008), “Validating SDTM, an open source solution”, proceeding of the CDISC Interchange 2008. [5] Bhavin Busa (2010), “In-Depth Review o Validation Tools to check compliance of CDISC SDTM-Ready Clinical Datasets http://www.pharmasug.org/cd/papers/CD/CD13.pdf 11