La nouvelle réglementation des médicaments de thérapie innovante Nicolas FERRY ANSM

Procédure de mise sur le marché selon la DIR 2001/83/EC CHMP National authorities Commission Centralised Procedure Mutual Recognition Procedure Decentralised Procedure National procedure Market La procédure centralisée est obligatoire pour certaines catégories de produits: oncologie, maladies infectieuses…

Medicinal products Market Dualité de procédures selon les produits de santé EMA CHMP National authorities Commission 2001/83 2004/23 2002/98 Tissues/ cells Blood Products Medicinal products Market

La réglementation des MTI (Médicaments de Thérapie Innovante) Creation of the Committee for ATMPs (CAT) Definition of 4 different types of ATMPS Marketing Authorisation of ATMPs through centralised procedure

Medicinal products Market EMA CAT 1394/2007 CHMP National authorities 2002/98 Commission 2001/83 2004/23 Tissues cells Blood Products Medicinal products Market

Definitions for gene and cell therapy

Directive 2009/120/EC

Directive 2009/120 EC

A product which may fall within the definition of a somatic cell therapy or a tissue engineered product and of a gene therapy product shall be considered as a gene therapy product

Quelles sont les manipulations non substantielles? D’après le reg 1394/2007 : Découpage Broyage Centrifugation Sterilisation Irradiation Separation, concentration Cryopréservation, congélation

Les manipulations substantielles? Certaines manipulations sont généralement considérées comme substantielles par le CAT: Culture Transfert de gènes

Tissue engineered product: Contains engineered cells or tissues and is intended to regenerate, repair or replace a human tissue (engineered also meaning not intended to be used for the same essential function in the recipient as in the donor) Combined advanced therapy medicinal product: Incorporate medical device (Dir 93/42/EEC) or active implantable medical device (Dir 90/385/EEC) and A cellular or tissue part containing viable cells or tissues or The cellular or tissue part containing non viable cells or tissues must be liable to act primary to the device referred to.

Médicament de thérapie innovante Cellules thérapeutiques EMA modifiées CAT 1394/2007 Non modifiées CHMP National authorities 2002/98 Commission 2001/83 2004/23 Tissues cells Blood Products Médicament de thérapie innovante

Médicament de thérapie innovante Cellules thérapeutiques EMA modifiées Hospital Exemption MTI PP CAT 1394/2007 Non modifiées CHMP National authorities 2002/98 Commission 2001/83 2004/23 Tissues cells Blood Products Médicament de thérapie innovante

Hospital Exemption MTI PP Art 28 Reg 1394/2007/EC « médicaments de thérapie innovante, tels que définis dans le règlement (CE) no 1394/2007, préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques,et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé »

Produit innovant MTI Tissu/cellule MTI-PP

Produit innovant cellulaire Etablissement autorisé hors ES AMM centralisée Produit innovant cellulaire Tissu/cellule MTI MTI-PP 2004/23 2001/83 Etablissement autorisé dont les ES Procédure nationale Hospital Exemption MTI PP 1394/2007

La réglementation française Loi du 22 mars 2011 Création de nouveaux établissements autorisés pour la fabrication des MTI Création d’une nouvelle catégories de médicaments: les MTI PP Décret du 6 novembre 2012 Arrêté du 4 février 2013 Format de dossier pour les établissements fabricant des MTI-PP

Produit innovant Etablissement autorisé sauf Banque tissu/cellule ES MTI Tissu/cellule Banque tissu/cellule MTI-PP Etablissement y compris ES

Quelques rappels importants: La distinction entre MTI et PTC peut être réalisée par le CAT de l’EMA dont c’est un des rôles (art 17 REG 1394/2007) Un MTI-PP est d’abord un MTI et doit répondre à la définition des MTI La réglementation MTI-PP est une “exemption“

Essais cliniques (Dir 2001/20/EC) Pour les essais cliniques, les médicaments doivent être fabriqués selon les Bonnes Pratiques de Fabrication, donc dans des établissements autorisés selon la réglementation française

- Quelques exemples

Préparation de thérapie cellulaire vs MTI: cellules souches hématopoiétiques Apheresis Cell therapy unit Non substantial manipulations Thawing and washing Administration

Préparation de thérapie cellulaire vs MTI: tri cellulaire Product consisting of naturally occurring antigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolated with streptamers Intended for the treatment of infectious diseases Not an ATMP CAT decision 26/01/2010

Préparation de thérapie cellulaire vs MTI: tri cellulaire Product consisting of naturally occurring antigen-specific CD8+ donor lymphocytes isolated with anti IFNg selection after short activation Intended for the treatment of infectious diseases ATMP

Préparation de thérapie cellulaire vs MTI: CD34 usage non homologue Bone marrow-derived autologous CD34 cells Intended for improvement of heart function in patients with refractory angina and chronic myocardial ischemia Tissue-engineered product 22/03/2012

Fraction stroma-vasculaire Autologous, non-manipulated lipoaspirate containing adipocytes and stromal vascular fraction intended to act as a natural autologous lipofiller Not ATMP 31/05/2012

MTI vs MTI-PP: Donor Lymphocyte Infusion

Critères de l’exemption hospitalière Préparation ponctuelle (non industrielle) Produit conçu pour un malade déterminé Utilisé dans un hôpital sous la responsabilité d’un médecin Fabriqué selon BPF ou BP spécifiques Peut être fabriqué dans un établissement de soins

MTI vs MTI-PP: Lymphocytes antivirus

MTI vs MTI-PP: Lymphocytes antivirus MTI-PP si donneur sélectionné À justifier si les lymphocytes proviennent d’une banque

Produit innovant Etablissement autorisé sauf Banque tissu/cellule ES MTI Tissu/cellule Banque tissu/cellule MTI-PP Etablissement y compris ES

CONCLUSIONS Il est important de bien classer le produit dès le stade des essais cliniques Le classement va impacter le développement futur du produit Ne pas hésiter à demander un avis à l’ANSM ou à l’EMA (CAT) en cas de doute