La prise en charge de l’ostéoporose en 2006 Isabelle LEGROUX Département Universitaire de Rhumatologie, CHU Lille, 59037 Lille Cedex

Mme X.. consulte après une fracture du poignet survenue il y a trois mois. Elle est âgée de 59 ans. Elle n’a pas d’autres ATCD de fracture La densitométrie osseuse réalisée sur les conseils du médecin traitant montre les résultats suivants : T-score lombaire = -2.2 T-score ESF = -1.8

Débutez vous d’emblée un Traitement de l’Ostéoporose?

Indications de l’ostéodensitométrie HAS 2006 Quel que soit le contexte, une ostéodensitométrie ne doit être conseillée que si le résultat de l’examen peut a priori conduire à une modification de la prise en charge du patient Radiographies : en cas de suspicion de fracture vertébrale, mais pas d’indication pour le diagnostic de l’OP non fracturaire et pas préalable systématique à la densitométrie Marqueurs biochimiques : pas d’indication pour le diagnostic. 23

Indications de l’ostéodensitométrie HAS 2006 Pour un premier examen (quels que soient le sexe et l’âge) Devant la découverte d’une fracture vertébrale non traumatique ou antécédent personnel de fracture périphérique non traumatique Devant des antécédents documentés de pathologies inductrices d’ostéoporose : hypogonadisme prolongé(maladie, médicaments ou chirurgie), hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme, hyperparathyroïdie primitive, ostéogenèse imparfaite 23

Indications de l’ostéodensitométrie HAS 2006 Lors de la mise en route d’une cortisonothérapie systémique d’une durée ≥ 3 mois, à une dose équivalent-prednisone ≥ 7,5 mg/jour. PAS de dépistage systématique à la ménopause Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent familial fracture du col fémoral parent 1er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m2 ménopause avant 40 ans ou iatrogène antécédent de corticothérapie prolongée PAS si THM indiqué, prescrit à dose efficace et bien suivi 23

Indications de l’ostéodensitométrie HAS 2006 Pour le second examen A l’arrêt du traitement anti-ostéoporotique, en dehors d’un arrêt précoce Pour le suivi d’une ostéoporose non traitée : délai de 2 à 5 ans en fonction traitement, âge, DMO de base 23

Il est vraiment tentant d’intervenir car…

Incidence annuelle pour 1000 femmes Incidence des fractures vertébrales, du poignet et du fémur après 50 ans 40 30 20 10 Vertèbre Incidence annuelle pour 1000 femmes Fémur Poignet Age 50 60 70 80 Données issues d’une population américaine. Observation réalisée sur 4349 personnes année entre 1985 et 1995 Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

Quels risques après une fracture du poignet ? 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 446,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Quels risques après une fracture du poignet ? Analyse rétrospective de 1045 femmes suivies pendant 7,5 ans. Risque relatif de FESF après fracture du poignet 1,4 IC 95 % [1,1 - 1,8] 1,6 IC 95 % [1,2 – 2,2] Si l’âge lors de la fracture du poignet >70 ans 1,1 IC 95 % [0,65 – 1,9] Si l’âge lors de la fracture du poignet < 70 ans Risque de fracture vertébrale après fracture du poignet 5,2 IC 95 % [4,5 – 5,9] quel que soit l’âge Cuddihy MT Osteoporos Int 1999 9:469–475

L’Afssaps recommande d’intervenir… En présence d’une fracture vertébrale Si le T-score est < -1 En présence d’une fracture périphérique Si le T-score est < -2 Afssaps 2006

Mais il faut réunir d’autres informations! La patiente pèse 61 kg pour 1m64 Elle n’a pas d’ATCD familiaux d’OP La ménopause est survenue vers 51 ans Elle a été traitée par de la prednisone (15 mg/jour) pendant 2 ans pour une sarcoïdose entre 1998 et 2000 Elle fume 15 cigarettes et boit 2 verres de vin / jour

Facteurs de risque identifiés Fracture du poignet Densité osseuse basse Tabagisme Corticothérapie En revanche Poids normal Pas d’ATCD familiaux Pas de ménopause précoce (< 40 ans) Consommation d’alcool protectrice

Débutez vous un traitement de l’ostéoporose ?

Il faut évaluer les conditions de survenue de la fracture - Chute de sa hauteur? Chute dans un escalier? Accident de la voie publique?

La patiente est tombée de sa hauteur Débutez vous un traitement de l’ostéoporose?

Peut-être… mais La patiente a perdu 3 cm depuis l’âge de 20 ans Elle explique avoir souffert de «lumbagos » Les radiographies du rachis montrent…

La prise en charge diagnostique de la fracture vertébrale est insuffisante 934 femmes de 60 ans et plus hospitalisées avec cliché thoracique* Radiographies lues par deux radiologues 50 100 150 Fractures FV sur le compte-rendu radiologique FV dans le dossier médical Traitement ostéoporose à la sortie Patientes (n) 132 65 23 25 Seuls 18% des sujets avec un diagnostic positif ont reçu un traitement approprié lors de leur sortie Gehlbach SH Osteoporosis Int 2000 11; 577-582

La fracture vertébrale Multiplie par 5 le risque de nouvelle FV et par 3 le risque de fracture de l’ESF… Est responsable d’une réduction de la qualité de vie et de l’espérance de vie Est peu symptomatique 2 fois sur trois… Mesurer la taille Interroger sur les douleurs Radiographies

Les choix thérapeutiques possibles

Les choix thérapeutiques possibles I- Raloxifène Avantages Inconvénients Efficacité vertébrale prouvée Pas d’effet périphérique Réduction du risque de cancer du sein Phlébites plus fréquentes Horaire libre Prise quotidienne CI K génitaux évolutifs

Réduction des fractures vertébrales après 3 ans de raloxifène RR = 0,7 (0,6 - 0,9) - 30% 25 - 50% 20 15 nouvelle fracture vertébrale % de femmes avec une RR = 0,5 (0,3 - 0,7) RLX 60 10 Placebo 5 Sans antécédent de fracture vertébrale Avec antécédent de fracture vertébrale Ettinger et al. JAMA 1999

RLX et fractures périphériques 15 10 P = 0.244 Incidence des fractures non vertébrales Placebo Raloxifène 5 6 12 18 24 30 36 Mois MORE - 36 Mois Ettinger et al., JAMA 1999

Gain de DMO Rachis Lombaire Col fémoral * * * * * * * * 4 4 * * 3 * 3 * 2 2 Variation moyenne % Variation moyenne % * * * * 1 1 -1 -1 -2 -2 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois Placebo Raloxifene 60 mg/d *P<.001 vs placebo Delmas PD, et al. JCEM 2002

Incidence des Cancers du Sein RE+ et RE- Etude CORE - 4 ans Source: Incidence des Cancers du Sein RE+ et RE- Etude CORE - 4 ans Review: HR 0.34 (95% CI = 0.18-0.66) Placebo (n=1703) 4.0 Raloxifene (n=3510) Reviewer Memo: 3.0 RRR 66% (pour 1000 Années-Femmes) Incidence 2.0 HR 1.13 (95% CI = 0.29-4.35) Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, au cours des 4 ans de suivi de l’étude CORE : le raloxifène 60 mg/j a réduit l’incidence des cancers du sein invasifs RE (+) de 66% en comparaison du placebo (HR 0.34, IC 95% : 0,18-0,66 ; p<0.001). L’incidence des cancers RE (-) n’a pas été augmentée par le raloxifène 60 mg/j au cours de cette période (HR 1.13, IC 95% : 0,29 4,35) From Jan 1, 1999 through the completion of CORE, 52 breast cancers were adjudicated as invasive with 46 of these having estrogen receptor status confirmed (88% of confirmed breast cancers were estrogen receptor positive). Women with estrogen receptor positive breast cancer treated with raloxifene had a significant 66% reduction in breast cancer occurrence during the 4 yrs in the CORE trials. The occurrence of ER negative breast cancer remained low and was not significantly changed with raloxifene treatment. These data are consistent with the SERM profile of raloxifene as an estrogen receptor antagonist in the breast. Of the 5213 participants, 1703 were assigned to placebo and 3510 assigned to raloxifene. ER(+) status was determined for 46 invasive breast cancers in CORE (Plc = 21, Rlx = 15). ER(-) status was determined for 10 invasive breast cancers in CORE (Plc = 3, Rlx = 7). The effect of raloxifene on the risk of invasive breast cancer is also being studied in 2 ongoing clinical trials. Invasive breast cancer is a primary endpoint of the Raloxifene Use for the Heart (RUTH) trial, which has enrolled 10,101 postmenopausal women with or at high risk for coronary heart disease events and is comparing raloxifene versus placebo. The Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) will compare the effect of tamoxifen and raloxifene on the risk of breast cancer in women at high risk for this disease, it is enrolling approximately 19,000 women classified as being at high risk for breast cancer occurrence.   Hazard Rate and Hazard Ratio (HR ) are similar to the relative risk, but takes into account when the events occurred over time. It is a more precious analysis of an event driven trial. For both the MORE and CORE trials, as the event rate reductions with raloxifene were consistent over time, the hazard risk and the relative risk calculations are very similar. The hazard rate refers to each treatment group itself whereas the hazard ratio is the ratio of these two hazard rates.  Absolute risk is defined as the proportion of patients with an event in any one treatment group (i.e.., placebo group or raloxifene group) and standardized over 1000 women years of treatment. It is an incidence rate during a trial, calculated by: number of participants with an event divide by the number of participants within the treatment group Relative risk is defined as the proportion of patients with an event in the raloxifene group divided by the proportion of patients with an event in the placebo group (standardized for the number of patients assigned to each treatment group). Statistical significance for relative risk also implies statistical significance for relative risk reduction. Relative risk reduction (RRR) equals 1 minus relative risk times 100%. Example: 1 – 0.34 = 0.66, usually expressed as 66%. 1.0 0.0 ER+ Nb de cas total = 36 ER- Nb de cas total = 10 Martino S, et al. Abst #1000, American Society of Clinical Oncology (ASCO) June 2004. Slide Modified: Memo:

Effets extra-osseux du RLX : risque cardio-vasculaires Source: Effets extra-osseux du RLX : risque cardio-vasculaires RUTH : critère principal = accidents coronariens Femmes ménopausées à haut risque CV 10100 femmes randomisées Suivi moyen 5 ans Review: Accidents coronariens années 1 2 3 4 5 6 7 20 40 60 80 100 120 140 Placebo Raloxifene p=0.40 Pas de modification du risque cardio-vasculaire Pas de surmortalité Pas  nombre d’AVC mais surmortalité post-AVC objectifs IIaires: confirme bénéfices anti-fracturaire et sein, risque thrombo-embolique Reviewer Memo: Incidence cumulée pour 1000 femmes Barrett-Connor E et al. N Engl J Med., 2006 Slide Modified: Memo:

Le Raloxifène Cible : femme à risque de fracture vertébrale surtout si problèmes digestifs hauts À risque de cancer du sein ?

Les choix thérapeutiques possibles II-Bisphosphonates Avantages Inconvénients Efficacité vertébrale Pas de bénéfices extra osseux et périphérique prouvée Conditions de prise (horaire) Prise hebdomadaire Effets II digestifs Bonne tolérance générale

Après 3 ans de Risédronate Réduction du risque de fracture vertébrale Reginster et al, OI, 2000; 11:83-91 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 ans Contrôle Risédronate 5mg % Patientes - 49 %

Patientes des études VERT MN et VERT NA Pourcentage (%) de Patientes Le risédronate réduit le risque de fracture vertébrale symptomatique dès le 6ème mois de traitement * Patientes des études VERT MN et VERT NA 69% à 1 an p=0.01 *p<0,05 Pourcentage (%) de Patientes * * * Mois * Roux et al. CMRO, 2004, 20(4):433-439

Alendronate (FIT) Une prévention rapide des tassements vertébraux Incidence cumulée (%) Placebo 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 6 12 18 24 30 36 Réduction de 59 % (p = 0,03) Temps (mois) * Alendronate La capacité de l’Alendronate de prévenir les tassements vertébraux est extrêmement rapide puisque sur cette représentation graphique (incidence cumulée de tassements vertébraux en fonction du temps), la courbe Alendronate se sépare de la courbe placebo, dès le 6ème mois, pour démontrer une significativité dès le douzième mois avec une réduction de 59% avec un “p” hautement significatif. Cette démonstration a été publiée par Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124. * Significativement différent du placebo Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

IBD et fractures vertébrales 59.0% p<0.0001 12 10 8 6 4 2 Placebo Ibandronate quotidien 58.7% p=0.0004 Incidence des nouvelles fractures morphométriques modérées et sévères (%) 59.5% p=0.016 0–1 0–2 0–3 Années Etude Bone

Après 18 mois d’Alendronate (n=3658) prévention des fractures de hanche Incidence cumulée (%) Placebo Alendronate * Réduction de 63% (p = 0,014) 1,0 2,0 3,0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) . De même si l’on s’intéresse maintenant à l’impact de l’Alendronate sur la fracture de hanche dans la même étude, on peut remarquer aussi que dès le 6ème mois les courbes se séparent démontrant déjà l’impact du médicament pour améliorer le risque fracturaire, ce risque étant diminué de 63 % et hautement significatif au 18ème mois. * Significativement différent du placebo Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

Risédronate et fractures de l’extrémité supérieure du fémur (HIP) 6 5 60% p=0.003 4 % de Patientes 3 Témoins 2 1 Risé 5 mg 12 24 36 Mois Femmes ostéoporotiques de 70-79 ans ayant ≥ 1 fracture vertébrale pré-existante McClung. & al. NEJM, 2001

Formes intermittentes ALN : 70 mg po 1 fois / semaine RIS : 35 mg po 1 fois / semaine IBD : 150 mg po 1 fois/mois 3 mg IV / 3 mois DMO + marqueurs DMO + marqueurs + fractures 50% RRR (p=0.0006) NS Incidence des fractures (%) 10 8 6 4 2 Placebo Ibandronate Ibandronate quotidien intermittent 62% RRR (p=0.0001) Etudes BONE, MOBILE, DIVA

Les bisphosphonates Cible : femme à risque de fracture vertébrale et/ou périph. surtout si risque de fracture périphérique surtout si risque thrombo-embolique surtout si polymédicamenté (prise intermittente)

Les choix thérapeutiques possibles III- Ranelate de strontium Avantages Inconvénients Efficacité vertébrale Pas de bénéfices extra osseux et périphérique prouvée Conditions de prise (horaire) Efficacité prouvée chez Phlébites (risque faible) le sujet âgé (> 80 ans)

Sites d’action du Ranélate de Strontium FORMATION Ranélate de strontium + RÉSORPTION Pré-OB Pré-OC RÉPLICATION Ranélate de strontium - OB OB OB Ranélate de strontium - OC Ranélate de strontium + RÉSORPTION OSSEUSE FORMATION OSSEUSE Masse osseuse Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Calcif Tiss Int. 2001;69:121-9

Programme d’évalution de l’efficacité antifracturaire de PROTELOS® Analyse M0 M12 M36 M24 M48 M60 (mois) SOTI (fractures vertébrales) N = 1 649 PROTELOS® 2 g/j placebo FIRST (phase d’inclusion) Analyse (2 sem. à 6 mois) M0 M12 M36 M24 M48 M60 (mois) TROPOS (fractures périphériques) N = 5 091 PROTELOS® 2 g/j placebo Supplémentation en calcium et vitamine D tout au long des études

Etude SOTI: évaluation sur 4 ans Caractéristiques à l’inclusion Age (années) Durée depuis la ménopause (années) 1 fracture non vertébrale prévalente (%) Ranélate de strontium (N=719) placebo (N=726) 69.4 (7.2) 69.3 (7.3) 22.1 (8.8) 21.7 (8.8) 87.5 86.3 2.2 (2.0) 2.2 (2.2) - 3.5 (1.3) - 3.6 (1.2) - 2.8 (0.8) Nbre moyen de F vertébrale(s) / pat (DS) T-score col fémoral T-score lombaire

Etude TROPOS: évaluation sur 5 ans Caractéristiques à l’inclusion Ranélate de strontium (N=2479) placebo (N=2456) Age (années) 76.7 (5.0) 76.8 (5.0) Durée depuis la ménopause (années) 28.4 (7.3) 28.5 (7.5) 1 fracture non vertébrale prévalente (%) 39.3 37.8 Nbre moyen de F vertébrale(s) / pat (DS) 1.5 (0.9) 1.6 (0.9) T-score col fémoral - 3.1 (0.6) - 3.1 (0.6) T-score lombaire - 2.8 (1.6) - 2.8 (1.6)

Réduction du risque de fractures vertébrales Etude SOTI : Réduction du risque de fractures vertébrales n = 1445 * P<0.001 0-4 ans  RR: - 33% ITT Patientes (%) * 10 20 30 40 M12 M36 M48 Placebo Ranélate de strontium 2g/j 0-4 ans: RR = 0.67, 95% IC[0.55; 0.81]

Réduction du risque de fractures vertébrales Etude TROPOS : Réduction du risque de fractures vertébrales n = 3640 * P<0.001 0-5 ans  RR: - 24% ITT Patients (%) 10 20 30 Placebo Ranélate de strotium 2g/j M12 * M36 M60 0-5 ans: RR = 0.76; 95% IC[0.65; 0.88]

Reduction du risque de fractures non vertébrales Etude TROPOS : Reduction du risque de fractures non vertébrales n = 4935 * P=0.04 ** P=0.03 0-5 ans  RR: - 15% ITT Patients (%) 10 20 30 M36 M60 Placebo Ranélate de strontium 2g/j ** * 0-5 ans: RR = 0.85; 95% IC[0.73 ; 0.99]

Evolution de la DMO LOMBAIRE (SOTI) COL FEMORAL (TROPOS) + 14,4 % - 4 - 2 2 4 6 8 12 18 24 30 36 Modifications relatives depuis l’inclusion (%) Modifications relatives depuis l’inclusion (%) 16 * * * * 12 * * * * 8 * * * + 14,4 % + 8,2 % 4 * - 4 6 12 18 24 30 36 PROTELOS 2g/j placebo Meunier PJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(5):459-468. Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al. Osteoporosis Int. 2004;15 (suppl 1):P349SA

Un mode d’action original Etude SOTI Un mode d’action original Variation (PROTELOS 2g/j- Placebo) en valeurs absolues par rapport à la valeur de base 1,4 *** ** 1,2 ** 1 * Phosphatases alcalines osseuses PAO (ng/mL) 0,8 * 0,6 0,4 * p < 0,05 ** p < 0,01 *** p < 0,001 0,2 -100 -200 -300 CTX sériques (pmol/L) CTX sériques -400 -500 *** ** * *** -600 *** -700 -800 0 3 6 12 24 36 Mois Comparaison entre les groupes à chaque visite en utilisant une analyse de covariance avec la valeur de base comme covariable Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004 ; 350:459-68

Tolérance Only the results after 3 years of treatment will be presented now.

RANELATE DE STRONTIUM TOLERANCE SUR 5 ANS Analyse poolée SOTI et TROPOS Ranélate de strontium 2g/j n=3 352 Placebo n=3 317 Effets secondaires (% patientes) Nausée* 7.1 4.6 Diarrhée* 7.0 5.0 3.3 2.7 Céphalée 2.3 Dermatites 2.0 Eczéma 1.8 1.4 Accidents thrombo-emboliques 2.6 1.9 *Pas de différence significative entre les 2 groupes après les 3 premiers mois de traitement

Tolérance osseuse démontrée sur 5 ans ANALYSES HISTOMORPHOMÉTRIQUES DES BIOPSIES OSSEUSES HUMAINES DE LA CRÊTE ILIAQUE : Objectif : valider la sécurité osseuse après un traitement par PROTELOS Provenant des études : SOTI, TROPOS et STRATOS (étude de phase II) 1, 2, 3 et jusqu’à 5 ans après le début du traitement 49 biopsies de patientes traitées par PROTELOS et 89 biopsies de patientes non traitées RÉSULTATS  : UNE BONNE TOLÉRANCE OSSEUSE DE PROTELOS conservation de l’aspect lamellaire de l’os, préservation de la minéralisation osseuse, aucun signe d’ostéomalacie. 

Efficacité chez les sujets âgés Only the results after 3 years of treatment will be presented now.

** * Réduction du risque de fractures vertébrales et non vertébrales chez les patientes âgées de 80 ans et plus sur 3 ans vertébrales non vertébrales  RR: - 32%  RR: - 31% 30 25 Placebo 26,5% ** PROTELOS 2 g/j 20 * 19,7% Patientes (%) 15 19,1% 14,2% * p = 0,011 10 ** p = 0,013 5 RR= 0,68; 95% IC [0,50; 0,92] RR= 0,69; 95% IC [0,52; 0,92] n = 895 n = 1488

fractures vertébrales chez les patientes âgées Réduction du risque de fractures vertébrales chez les patientes âgées Sur 5 ans N = 896 35  RR: - 31% 30 35.3% 25 26.6% Placebo 20 Ranélate de strontium 2 g/j Patientes (%) 15 10 5 RR= 0.69; 95% IC [0.52; 0.92], p=0.010

de fractures vertébrales et non vertébrales Réduction du risque de fractures vertébrales et non vertébrales chez les patientes âgées de 80 ans et plus dès la première année vertébrales non vertébrales 30  RR: - 41% 25  RR: - 59% Placebo PROTELOS 2 g/j 20 Patientes (%) 15 10 ** * * p = 0,002 5 8,3% 6,8% 4,0% **p = 0,027 3,5% RR= 0,41; 95% IC [0,22; 0,75] RR= 0,59; 95% IC [0,37; 0,95] n = 895 n = 1488

Le Ranélate de strontium Cible : femme à risque de fracture vertébrale et/ou périph. si problème digestifs hauts intérêt chez le sujet âgé concernant les phlébites :« PROTELOS doit être utilisé avec précaution chez les patientes à risque accru d’EVT, y compris les patientes ayant des antécédents d’EVT, Lors du traitement de patientes à risque, ou développant des risques d’EVT, une attention particulière sera portée à l’apparition de signes et de symptômes éventuels d’EVT et des mesures préventives adéquates devront être prises »

Peut-être… mais La patiente a perdu 6 cm depuis l’âge de 20 ans Elle explique avoir souffert de «lumbagos » Les radiographies du rachis montrent…

Les choix thérapeutiques possibles IV- Le Tériparatide Avantages Inconvénients Efficacité vertébrale Pas de bénéfices extra osseux et périphérique prouvée Conditions de prise (injections quotidiennes) limité à 18 mois Traitement ostéoformateur Coût élevé Remboursement en présence de deux FV

Réduction du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales Source: Review: RR 0,31 (IC 95 %, 0,19 à 0,50)* RR 0,35 (IC 95 %, 0,22 à 0.55)* 8 2 4 6 10 12 14 A 18 mois Reviewer Memo: avec 1 nouvelle FV % Femmes 65 % 69 % Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : Le nombre de femmes ayant subi une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales dans chaque groupe apparaît sur chaque barre. La hauteur de la barre correspond à la proportion de femmes de chaque groupe ayant subi une nouvelle fracture. Le risque relatif (RR) et l’intervalle de confiance (IC) de 95 % sont donnés pour chaque comparaison. Toutes les valeurs p- correspondent à des comparaisons avec le placebo. La Tériparatide a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales. Chez les femmes assignées au traitement par 20 et 40 mcg de Tériparatide, les risques relatifs de fracture ont été de 0,35 (IC 0,22 – 0,55) et de 0,31 (IC 0,19 – 0,50) respectivement, soit une réduction statistiquement très significative de 65 et de 69 % du risque d’occurrence d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales. Le risque absolu de fracture est passé de 14 % (placebo) à 5,0 % (20 mcg) et 4,4 % (40 mcg). Commentaire sur l’effectif inclus dans l’analyse finale Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41. 64 22 19 Placebo (n=448) TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) *P <0,001 par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med 2001 Diapositive Modified: on: 2/19/2002 11:42:09 AM SL7 Rev: 217 Memo:

Réduction du risque de fractures extravertébrales Source: Réduction du risque de fractures extravertébrales par fragilité osseuse Review: RR 0,46 (IC 95 %, 0,25 à 0,86)** RR 0,47 (IC 95 %, 0,25 à 0,88)* 7 6 5 Reviewer Memo: % de femmes avec 1 nouvelle fracture 53 %, NNT = 38 4 54 % 3 2 Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : 119 femmes ont subi des fractures non-vertébrales. L’administration de 20 mcg de Tériparatide a réduit le risque de ce type de fractures de 35 % par rapport au placebo (p < 0,05). Le risque absolu de fracture est passé de 10 à 6 %. Chez 58 femmes, les fractures non-vertébrales ont été attribuées à la fragilité osseuse. On appelle fractures de fragilité celles qui se produisent suite à un traumatisme égal ou inférieur à une chute de toute sa hauteur. Ce chiffre représente la proportion de femmes ayant rapporté une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales. Le risque relatif d’une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales était de 0,47 (IC 0,25 - 0,88) et de 0,46 (IC 0,25 - 0,86), soit une réduction de 53 et 54 % du risque d’occurrence d’une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales chez les femmes traitées par 20 et 40 mcg de Tériparatide, respectivement. Le risque absolu de fracture est passé de 5,5 à 2,6 et 2,5 %. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41. 1 Placebo (n=544) TPTD20 (n=541) TPTD40 (n=552) * P = 0,02 par rapport au placebo ** P = 0,01 par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med 2001 Diapositive Modified: on: 2/19/2002 11:42:12 AM SL12 Rev: 217 Memo:

Etude princeps Teriparatide augmente la DMO lombaire Source: Fig by subgroup: Fig. ISE.2.6][mbb 7/20/01 Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206). 16 * * 14 * 12 * * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 10 * Reviewer Memo: * % change ± SE 8 Placebo 6 TPTD20 * * TPTD40 4 In the fracture prevention trial, teriparatide treatment increased lumbar spine BMD significantly greater in both the 40‑ and 20-g treatment groups compared with placebo. Lumbar spine BMD increased significantly (P<0.001) with teriparatide treatment at each visit where it was assessed including the first visit at 3 months. At study endpoint, BMD in the 20-g group was 9% greater than placebo; BMD in the 40‑g group was 13% greater than placebo. At study endpoint, 96% of women assigned to treatment with teriparatide 20 g/day had an increase in BMD versus 57% of patients assigned to placebo. Increases in BMD were associated with teriparatide-induced, rapid increases in biochemical markers of bone formation and in bone resorption. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company * 2 3 6 12 18 24 Endpoint Mois Placebo TPTD20 TPTD40 *P<0.001 vs placebo Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:28:52 PM SL39 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:30 AM SL39 Rev: 458 on: 7/2/2003 10:49:04 AM SL39 Rev: 490 on: 9/4/2003 8:15:47 AM SL7 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

Teriparatide augmente la DMO à la hanche Source: Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.6. (P212) and Table GHAC.11.22. (P215) are for total hip; Fig. GHAC.11.8. (P221) and Table GHAC.11.24. (P224) are for femoral neck. Teriparatide augmente la DMO à la hanche Hanche totale Col fémoral 6 * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 5 * 4 * Reviewer Memo: * * * 3 % change ± SE * 2 * 1 In the fracture prevention trial, hip BMD increased for teriparatide-treated patients and decreased for placebo patients. Total hip was measured in approximately 1/2 of the women in each study group at a subset of study sites; femoral neck BMD was measured in all women. At study endpoint, total hip BMD increased in each teriparatide group but decreased by a mean of 1% in the placebo group. The mean, statistically significant, difference between teriparatide-treated groups and placebo at study endpoint was 3.6% and 4.6%, respectively. Femoral neck BMD statistically, significantly increased by 4% and 6%, respectively, for the teriparatide-treated 20 and 40 g groups compared with placebo. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company -1 -2 12 24 Endpoint Mois Placebo TPTD20 TPTD40 *P<0.001 vs placebo Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:29:05 PM SL40 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:31 AM SL40 Rev: 458 on: 9/4/2003 8:15:48 AM SL8 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: modified notes 20Jun03 -MR added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

Mean % change from baseline (±SE) Mean % change from baseline (±SE) Source: GHAC study report 11.4.7.1. Overview of Biochemical Markers of Bone Formation and Resorption Li added: Table GHAC.11.41. (P316) is for PICP; Table GHAC.11.43 (P324) is for Bone ALP (== BSAP). Teriparatide entraine une augmentation rapide des marqueurs de la formation osseuse PAL osseuses P1NP Review: J. Wang 060503 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) * * Reviewer Memo: p-values rechecked by J. Wang 060203 * * * * * * * Mean % change from baseline (±SE) Mean % change from baseline (±SE) * * * * * * Serum bone-specific alkaline phosphatase (BAP) and procollagen I carboxy-terminal propeptide (PICP) as biochemical markers of bone formation were measured in a subset of approximately 500 patients at study baseline, Months 1, 3, 6, and 12, and Early Discontinuation or study closeout visit. For virtually all patients, the final assessment of the bone markers prior to the discontinuation of injectable study drug occurred at Month 12. Prompt, dose-related increases in BAP and PICP occurred in the 40- and 20-g teriparatide-treatment groups. BAP in both teriparatide groups continued to increase from baseline beyond Month 1, reaching a maximum increase at 6 to 12 months of treatment. PICP peaked at Month 1 in both teriparatide groups and remained significantly higher than placebo at Month 6 in the 20-g treatment group and Month 12 in the 40- g treatment group. The concentrations of BAP and PICP decreased after discontinuation of teriparatide treatment, although only PICP concentrations had returned to baseline by the study closeout visit. Because of the varied intervals between the discontinuation of injectable study drug administration and the study closeout visits, evaluation of treatment withdrawal was not possible. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company *P<0.001 vs. placebo Slide Modified: on: 6/5/2003 9:58:25 AM SL7 Rev: 539 on: 6/19/2003 2:43:21 PM SL41 Rev: 413 on: 6/26/2003 11:51:36 AM SL42 Rev: 458 on: 9/4/2003 8:15:50 AM SL10 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: Added new notes - MR

Événements indésirables Nombre d’événements indésirables rapportés (% du total) > 1 Ca élevée HyperCa persistante Nausées Céphalées Crampes dans les jambes Sortie pour EI Placebo 8 (2) 1 (0) 41 (7) 45 (8) 6 (1) 32 (6) TPTD20 60 (11) *** 16 (3 ) *** 51 (9) 44 (8) 16 (3)* 35 (6) TPTD40 153 (28) *** 53 (10) *** 98 (18) *** 72 (13) * 13 (2) 59 (11)** Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : En général, les événements indésirables ont été légers et n’ont pas incité les patientes à sortir de l’étude. 11 % et 28 % des femmes traitées par 20 et 40 mcg de Tériparatide respectivement ont présenté au moins une valeur de calcium sérique supérieure à la limite normale [2,64 mmol/L (10,6 mg/dl)] contre 2 % des femmes traitées par placebo. Le pourcentage de femmes traitées par doses de 20 et 40 mcg de Tériparatide dont le calcium sérique était supérieur à la limite supérieure normale sur des mesures consécutives 4 à 6 heures après l’administration de la dose représentait 3,0 et 10 % respectivement, contre 0,2 % des femmes traitées par placebo. Aucune patiente n’a souffert d’hypercalcémie pendant toute la durée de l’étude. [Remarque : en cas de découverte d’hypercalcémie dans les analyses successives, le protocole de l’étude demandait de diminuer la prise de calcium, puis de diviser par deux de la dose de Tériparatide. 3 femmes du groupe placebo, 15 femmes du groupe TPTD 20 mcg et 62 femmes du groupe TPTD 40 mg ont réduit les doses de cette manière. 1 patiente placebo, 1 patiente TPTD 20 mcg et 9 patientes TPTD 40 mcg ont arrêté le traitement en raison de concentrations élevées répétées de leur calcium sérique.] *P<0,05 versus placebo, **P< 0,01 versus placebo, *** P< 0,001 versus placebo Ca = Calcium sérique Neer RM, et al. N Engl J Med 2001

Tolérance générale Source: GHAC Sec 12.2.2.1. Overview of Treatment-Emergent Adverse Events Neer et al 2001 Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) Pas d’influence sur l’incidence des cancers ou sur la mortalité 2 cas d’ostéosarcomes rapportés à la pharmocovigilance en 2006 Cardiovasculaire : pas d’influence sur la PA ou les événements cardiovasculaires; Reviewer Memo: In the fracture prevention trial, the overall treatment group difference in adverse events was not statistically significant at the 0.05 level (P=0.098). There was a statistically significant reduction (P=0.047) in the overall incidence of treatment-emergent adverse events in the teriparatide 20-mg/day treatment group, compared with placebo. No major adverse events occurred, no increase in the incidence of cancer, no change in blood pressure or heart rate, and no effect on the incidence of cardiovascular disease. There was no effect on the incidence of life-threatening illnesses or mortality. _________________ Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19):1434-1441. Data on file, Eli Lilly and Company Neer et al. N Engl J Med 2001 Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:14 AM SL17 Rev: 217 on: 6/26/2003 11:53:12 AM SL93 Rev: 458 on: 9/4/2003 11:23:42 AM SL18 Rev: 27 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: new notes 03Jul03 - MR

Le Tériparatide Cible : femme à haut risque de fracture vertébrale et périph remboursé si au moins 2 FV risque d’ostéosracome?

Traitements de l’ostéoporose CALCIUM - VITAMINE D combinés : antifracturaire chez les patientes âgées institutionnalisées carencées mais données plus nuancées dans les autres populations Effet propre sur la prévention des chutes = possible + +

Cumulative Probability of Fracture Effet d’une Supplémentation en Calcium-Vitamine D sur le risque de Fractures chez la Femme Agée institutionalisée Hip Fracture Other Nonvertebral Fracture 0,03 0,06 0,09 6 12 18 0,03 0,06 0,09 6 12 18 P = 0,040 P = 0,015 Cumulative Probability of Fracture N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(23):1637-42. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, Delmas PD, Meunier PJ. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM), Unite 234, Hopital Edouard Herriot, Lyon, France. Abstract : BACKGROUND. Hypovitaminosis D and a low calcium intake contribute to increased parathyroid function in elderly persons. Calcium and vitamin D supplements reduce this secondary hyperparathyroidism, but whether such supplements reduce the risk of hip fractures among elderly people is not known. METHODS. We studied the effects of supplementation with vitamin D3 (cholecalciferol) and calcium on the frequency of hip fractures and other nonvertebral fractures, identified radiologically, in 3270 healthy ambulatory women (mean [+/- SD] age, 84 +/- 6 years). Each day for 18 months, 1634 women received tricalcium phosphate (containing 1.2 g of elemental calcium) and 20 micrograms (800 IU) of vitamin D3, and 1636 women received a double placebo. We measured serial serum parathyroid hormone and 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentrations in 142 women and determined the femoral bone mineral density at base line and after 18 months in 56 women. RESULTS. Among the women who completed the 18-month study, the number of hip fractures was 43 percent lower (P = 0.043) and the total number of nonvertebral fractures was 32 percent lower (P = 0.015) among the women treated with vitamin D3 and calcium than among those who received placebo. The results of analyses according to active treatment and according to intention to treat were similar. In the vitamin D3-calcium group, the mean serum parathyroid hormone concentration had decreased by 44 percent from the base-line value at 18 months (P < 0.001) and the serum 25(OH)D concentration had increased by 162 percent over the base-line value (P < 0.001). The bone density of the proximal femur increased 2.7 percent in the vitamin D3-calcium group and decreased 4.6 percent in the placebo group (P < 0.001). CONCLUSIONS. Supplementation with vitamin D3 and calcium reduces the risk of hip fractures and other nonvertebral fractures among elderly women. Months Figure 1. Cumulative Probability of Hip Fracture and Other Nonvertebral Fracture in the Placebo Group (□─□) and the Group Treated with Vitamin D3 and Calcium (─), Estimated by the life-Table Method and Based on the Lenght of Time to the First Fracture. Chapuy MC, NEJM 1992, 327:1637-42

Proportion de patients sans fracture (%) Effet Anti-Fracturaire d’un Supplément en Calcium chez des Femmes Ménopausées Proportion de patients sans fracture (%) 30 60 100 85 Placebo Calcium NS Les auteurs ont choisi une approche de santé publique pour cet essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo testant l’efficacité d’un supplément de 1 200 mg/j de calcium, puisque les 1 460 patientes de plus de 75 ans ont été recrutées dans la population générale, à partir des listes électorales (exhaustives en Australie). Il y avait très peu de critères d’exclusion, si bien que les résultats de cet essai sont en théorie largement applicables. Le critère de jugement principal était l’incidence des fractures ostéoporotiques cliniques, confirmées radiologiquement. Après 5 ans de traitement, il n’y a pas eu de différence significative dans l’incidence des fractures entre le groupe placebo et le groupe traité dans l’analyse en intention de traiter. Ce résultat s’explique probablement par le fait que, dans cette population australienne, l’apport en calcium était déjà substantiel (970 mg/j) avant supplémentation. Ces femmes n’avaient en outre pas de carence en vitamine D qui aurait pu accroître le risque fracturaire. Soixante-trois pour cent des femmes seulement ont terminé l’étude, ce qui rend l’interprétation de l’analyse en intention de traiter sujette à caution. Mois Etude CAIFOS Kannus P, NEJM. 2000, 343:1506-13

Vitamine D : effets osseux Insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures. Deux récentes études dans le Lancet et le BMJ l’ont encore montré. Pour évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D en prévention secondaire d’une fracture liée à un traumatisme mineur, une étude a été réalisée sur 5 292 patients. Ces patients ont été divisés en 4 groupes : les groupes « placebo », « calcium (1 000 mg/j) », « vitamine D3 (800 UI/j) » et le groupe « association des deux traitements » (1). Dans cette étude, l’efficacité d’une supplémentation en calcium et en vitamine D sur une période de 3 ans a été évaluée. Les résultats indiquent que le risque cumulé au cours du temps de la survenue d’une nouvelle fracture suit la même évolution dans les 4 groupes. Dans la deuxième étude, l’efficacité d’une supplémentation « calcium + vitamine D » a été évaluée chez 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche (2). Il s’est avéré que les risques cumulés dans les deux groupes constitués (un groupe «contrôle » et un groupe « calcium + vitamine D ») suivent également la même évolution. Ces résultats peuvent s’expliquer par les caractéristiques de la population étudiée (femmes non institutionnalisées), la faible observance (54 % des patientes continuaient à prendre leur traitement à 2 ans) et l’observation d’une moindre augmentation des taux sériques de vitamine D sous traitement, par rapport aux autres études. 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28. 2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003. Objectif (1) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur une période de 3 ans en prévention secondaire d’une fracture chez 5 292 patients qui ont eu une fracture suite à un traumatisme mineur au cours des 10 dernières années Objectif (2) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur la prévention de fractures parmi 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365:1621-28. 2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003.

Quelle durée de traitement?

Quelle durée de traitement ? Beaucoup de questions non résolues! RLX ALN RIS RS Efficacité démontrée 4 ans 3,5 ans 5 ans Tolérance 8 ans 10 ans 7 ans

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006: Devant une Fracture Densitometrie T < -2,5 -2,5 < T  -1 T > -1 Fracture ESF ou vertébrale Fracture périphérique Traitement : BP, raloxifène, strontium ou tériparatide Traitement en fonction des facteurs de risque associés

Recommandations de l’AFSSAPS, En cas de fracture vertébrale prévalente 1 FV et risque de fracture périphérique faible (OP à prédominance rachidienne) vertébrale et périphérique  2 FV (maladie sévère) Raloxifène OUI BPhosphonates OUI Tériparatide OUI Strontium OUI

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006: En l’absence de Fracture & 50 à 60 Ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE T  -3 ou T–2,5 et facteurs de risque T > -1 DENSITOMETRIE -2,5 < T  -1 Pas de traitement Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium ou THM, si troubles climatériques OUI Troubles climatériques NON THM OUI T < -2 et facteurs de risque importants NON Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium Pas de traitement

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006: En l’absence de fracture & 60 à 80 Ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE T  -3 ou T–2,5 et facteurs de risque DENSITOMETRIE -2,5 < T  -1 T<-2 et facteurs de risque importants NON OUI Raloxifène (si ostéoporose à prédominance rachidienne) ou bisphosphonate ou strontium(dans tous les cas) Raloxifène ou bisphosphonate ou strontium A ENVISAGER Pas de traitement

Traitements remboursés avant la 1ère fracture * : RLX, ALN, RIS , RS Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche en l’absence de fracture chez les femmes Ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < -3 DS) Ayant un T-score ≤ -2,5 DS associé à d’autres facteurs de risque en particulier Âge > 60 ans Corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie ≥ 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone IMC < 19 kg/m² Antécédent de fracture de l’extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère) Ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans) * Journal Officiel du 11 octobre 2006

Recommandations de l’AFSSAPS, 2005 Age > 80 ans Calcium, Vitamine D, Prévention des chutes Protecteur de hanche Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager

+ Prévenir la Alterner les Chute traitements PTH PTH Raloxifène Raloxifène Estrogènes Bisphosphonates Bisphosphonates 50 55 60 65 70 75 80 ans Ranélate Ranélate