Générateur spinal de la locomotion chez l’Homme?… UE NB015- Neurosciences du Mouvement - Université Paris VI Véronique Marchand-Pauvert - U731 INSERM/Paris 6 - Pitié Salpêtrière Veronique.marchand@chups.jussieu.fr Générateur spinal de la locomotion chez l’Homme?… Chez l’animal… * réseaux neuronaux spinaux organisés > contrôle locomoteur * sous le contrôle des afférences périphériques et des centres suprasegmentaires * moelle épinière isolée > génération du rythme locomoteur Chez l’Homme * rôle important du cortex moteur dans le contrôle des mouvements * Marche bipède et plantigrade > pas de modèle animal * Générateur spinal de la marche > avantage pour le contrôle moteur et récupération locomotrice après lésion… Grillner S. Prog Brain Res. 2002;137:97-108 - Duysens J, Van de Crommert HW. Gait Posture 1998;7(2):131-141.

Observations cliniques… Luys 1893 après décapitation (animal et Homme) > contact cutané > mouvements rythmiques (réflexe de flexion) Lhermite 1919, Khun 1950 mouvements rythmiques après lésion de la moelle épinière > après lésion incomplète (concerne la plupart des études cliniques) > rares après lésion complète Hanna & Franck 1995 patients en mort cérébrale > mouvements des jambes

Afférences du réflexes de flexion… ou FRA (flexor reflex afferents) Afférences cutanées, articulaires, nociceptives et aussi proprioceptives via les afférences du groupe II. En résumé : toutes sauf celles du groupe I (Ia des fuseaux neuromusculaires et Ib des organes tendineux de Golgi) côté ipsilatéral : facilitation des fléchisseurs et inhibition des extenseurs > flexion ipsilatérale = réflexe de flexion côté controlatéral : inhibition des fléchisseurs et facilitation des extenseurs > extension controlatérale = réflexe d’extension croisée Réflexe cutanéo-musculaire : bas seuil, oligosynaptique, convergence des autres FRA Réflexe de retrait : polysynaptique, distribution spécifique (activation de muscles extenseurs) Contrôlés par les voies descendantes (cortico- et rubro-spinale) Sherrington 1900’ - Eccles & Lundberg 1960… - pour réf voir Jankowska. 1992. Prog Neurobiol;38(4):335-378.

Voies réflexes alimentées par les FRA FRA ipsilatérales (i.FRA) > activation de deux réseaux d’interneurones distincts > réponse réflexe de courte latence (C) et réponse réflexe Flex C L i.FRA co.FRA de longue latence (L) dans les muscles fléchisseurs (Flex). La chaîne d’interneurones L est inhibée par la chaîne d’interneurones C et par les FRA controlatérales (co.FRA) Rôle de servo-assistance au contrôle sensori-moteur Flex i.FRA Ext co.FRA …provenant de l’autre membre L …d’un même membre Les interneurones L activant les muscles fléchisseurs (Flex) inhibent les interneurones L activant les muscles extenseurs (Ext) et réciproquement > inhibition mutuelle > alternance de phase entre les muscles fléchisseurs et les muscles extenseurs

FRA et générateur spinal de la locomotion chez l’animal Après injection de L-Dopa chez des chats spinaux aigus, les réponses réflexes de courte latence disparaissent > levée d’inhibition sur les interneurones L > les réponses de longue latence apparaissent Flex C L i.FRA Levée d’inhibition présynaptique sur les FRA et renforcement de l’inhibition présynaptique sur les afférences du groupe Ia > rétrocontrôle via les FRA Reproduit pharmacologiquement le contrôle monoarminergique descendant provenant du tronc cérébral (région mésencéphalique locomotrice ou MLR) Flex i.FRA Ext co.FRA L Contrôle descendant > activation des réseaux neuronaux impliquant les interneurones L + rétrocontrôle afférent (FRA) > alternance de phase entre les muscles fléchisseurs et extenseurs par le biais des réseaux de l’inhibition mutuelle > support synaptique de la notion de ‘half centre’’ développée par Brown dans les années 1910’ > CPG locomotion…

Réflexe de flexion chez des patients spino-lésés Bussel fin 80’ - début 90’ patients présentant une lésion complète de la moelle épinière > stimulation des FRA (stimulation de haut seuil au niveau du nerf sural) > réponses réflexes présentant les mêmes caractéristiques que les réflexes évoqués chez le chat après injection de L-Dopa : * Apparition de réflexes de flexion de longue latence accompagnés d’une augmentation de l’inhibition présynaptique exercée sur les afférences du groupe Ia * Inhibition spécifique des réflexes de flexion de longue latence controlatéraux (pas d’inhibition des réflexes de flexion de courte latence ni de ceux transmis par les afférences du groupe Ia - réflexe H dans les fléchisseurs) Roby-Brami A, Bussel B. Brain. 1987;110(3):707-725 - Roby-Brami A, Bussel B.Exp Brain Res. 1990;81(3):593-601 - Roby-Brami A, Bussel B.Exp Brain Res. 1992;90(1):201-208.

Lésions de la moelle épinière et mouvements locomoteurs Bussel 1988 myoclonies (< 1 Hz ; bilatérales et symétriques) de la musculature axiale et des muscles extenseurs des jambes chez un patient tétraplégique complet. Contrôlées par les afférences périphériques (FRA) > réduisent ou arrêtent ces contractions involontaires des extenseurs et facilitent la contraction des muscles fléchisseurs > alternance d’activité entre les fléchisseurs et les extenseurs sur quelques cycles (associée à une réduction des réflexes H du soléaire et du quadriceps > renforcement inhibition pré-synaptique sur les afférences du groupe Ia) Bussel B, Roby-Brami A, Azouvi P, Biraben A, Yakovleff A, Held JP .Brain. 1988;111(5):1235-1245

Stimulation de la moelle épinière Stimulation chez l’animal chez des chats spinaux ou intacts > électrodes placées sur la partie dorsale de la moelle épinière > activité rythmique locomotrice au niveau des pattes postérieures (et parfois des pattes antérieures). Position optimale : segments L3-L4 Avelev et al. 1997 - cf. Rossignol. Neurorehabil Neural Repair. 2002;16(2):201-206 Stimulation chez l’Homme patients présentant une lésion spinale complète (étude également chez des patients scoliotiques) > stimulation épidurale continue > activité électromyographique proche de celle observée pendant la marche. Position optimale : L2-L3 Activité électromyographique accompagnée d’un renforcement de l’inhibition présynaptique sur les afférences du groupe Ia (réduction du réflexe H) > tout comme les réflexes de flexion de longue latence et comme il l’a été observé chez sujet sain, au cours de la marche sur tapis roulant (Dietz et al. 1990 - Faist et al. 1996) Gerasimenko et Dimitrijevic fin 1990’

Interprétations des données après lésion spinale Données chez patients présentant une lésion de la moelle épinière > bons arguments en faveur de l’existence d’une organisation neuronale spinale permettant de reproduire des mouvements rythmiques de type locomoteur Ces réseaux présentent des caractéristiques (organisation et réponses réflexes transmises par ces réseaux) analogues à celles décrites chez l’animal, concernant les réseaux impliqués dans le générateur spinal de la locomotion Questions ?… Alternance fléchisseurs/extenseurs > ne correspond pas aux caractéristiques de la marche humaine. Ces réseaux sont-ils utilisés chez les sujets sains, au cours d’une marche bipède? Chez les patients incomplets > réseaux spinaux difficiles à activer > les résultats ne permettent pas de déterminer si les centres supérieurs sont requis pour interagir avec les générateurs spinaux pour marcher ou si la locomotion est seulement contrôlée par les centres supérieurs Chez les primates après lésion spinale > activation d’un CPG inversement proportionnelle aux connections cortico-motoneuronales… Vestigial ou fonctionnel???

Arguments cliniques supplémentaires Marche du nouveau né : réflexes archaïques observés chez le nourrisson > coordination proche de la marche adulte > maturation à partir de cette marche primitive. Ces mouvements coordonnés ont pu être observés in-utéro Mouvements des jambes pendant le sommeil : stéréotypés, périodiques (sommeil léger) et répétitifs d’une ou des deux jambes (flexion cheville, hanche et genou et extension des orteils). Ces mouvements ne sont pas spécifiques d’une pathologie (lésions spinales, hyperekplexie > liés à une levée d’inhibition) et peuvent apparaître chez des sujets sains après 30 ans Vibrations : sujets sains avec une jambe suspendue > vibration d’un muscle > mouvements cycliques du genou + hanche des deux jambes, activité électromyographique rythmique au niveau des muscles de la hanche. Mouvements produits # marche avant ou arrière. Idem en bloquant les articulations. Mouvements facilités par stimulation cutanée au niveau de la plante des pieds # contact avec le sol Afférences proprioceptives (vibration) > initiation + maintien activité locomotrice. Pas suffisantes pour assurer le maintien postural et la propulsion en avant Suggère rythme locomoteur de base puisse être généré involontairement chez l’Homme…

Générateur spinal de la locomotion chez les vertébrés Lamproie Structures suprasegmentaires noyaux gris tronc cérébral > Déclenchement et contrôle Thalamus Région mésencéphalique locomotrice RéticuloSpinal Structures segmentaires réseaux neuronaux croisés > rythme locomoteur généré grâce aux propriétés des neurones et de celles du réseau Récepteurs à l’étirement musculaire excitateur ou inhibiteur E Afférences périphériques > rythme locomoteur Prémotoneurone excitateur M Motoneurone I Interneurone inhibiteur croisé Cf. Grillner S. Prog Brain Res. 2002;137:97-108 L Interneurone inhibiteur latéral

Générateur spinal de la locomotion chez les vertébrés Chat VOIES DESCENDANTES : Cortico, rubro, vestibulo et tectospinale Existence d’un GSL lombaire Segments L3 et L4 pour évoquer une rythmicité locomotrice (Cf. Rossignol 2002) AFFÉRENCES PÉRIPHÉRIQUES Segments L3 et L4 = interneurones propriospinaux (Cf. Jankowska 1992) Propriospinal Motoneurones Interneurones inhibiteurs système propriospinal lombaire = ? GSL chez le chat

Approche électrophysiologique de la marche chez l’Homme sain Réflexe impliquant des interneurones propriospinaux Contrôle descendant et interaction avec les neurones spinaux Etude descriptive Interneurone propriospinal Cortex moteur primaire (M1) Motoneurone Ib Quadriceps Tibialis anterior (TA) Quadriceps Interneurone propriospinal Tibialis anterior (TA) > Synergie entre TA et Quadriceps au cours du mouvement Simonetta-Moreau M et al. J Physiol. 1999; 517(1): 287-300 - Marchand-Pauvert V et al. J Physiol 2002; 542(3): 963-976

Activation de la voie propriospinale au cours de la marche QUADRICEPS TIBIALIS ANTERIOR Phase d’appui Phase oscillante (PO) PO 100 ms EMG du quadriceps EMG du TA Capteur talon-sol Tapis roulant Stimulation du nerf fibulaire déclenchée en moyenne 30 ms après le contact talon-sol 50 ms EMG contrôle 25 30 35 35ms EMG conditionné Voie réflexe propriospinale au cours de la marche hyper-active Rôle du cortex moteur?… Marchand-Pauvert V, Nielsen JB. J Physiol. 2002;53852):647-657

Contrôle corticospinal sur les interneurones propriospinaux au cours de la marche Stim. nerf périphérique seule : réponse réflexe ‘test’ + Stim. corticale (M1) : réponse réflexe ‘conditionnée’ Modification de l’intervalle entre les deux stimulations de manière à optimiser la rencontre de la volée corticospinale et de la volée périphérique au niveau des neurones de la moelle épinière Interaction excitatrice ou inhibitrice? ?? standing walking Interneurone propriospinal Motoneurone Quadriceps Tibialis anterior (TA)

Rôle du cortex moteur et des circuits sous-corticaux ?… Voie réflexe propriospinale : hyper-excitabilité au cours de la marche n’est pas liée à une augmentation d’un contrôle corticospinal excitateur sur cette voie Contrôle inhibiteur descendant : quand cette voie n’est pas pertinente dans certaines conditions de marche Origine de l’hyperexcitabilité de la voie réflexe propriospinale ? : structures du tronc cérébrale et/ou propriétés de réseau Rôle du cortex moteur au cours de la locomotion ? : dépend de la musculature cible > contrôle corticospinal excitateur au cours de la marche sur les muscles de la cheville mais apparemment pas sur la musculature proximale