THEME 3B variation genetique et sante Certaines maladies sont plus fréquentes dans certaines familles. Auraient-elles une origine génétique ?

CHAPITRE 12 Patrimoine genetique et maladie Comment le patrimoine génétique est impliqué dans l’apparition de certaines maladies ?

I / une maladie genetique : la mucoviscidose

La mucoviscidose se traduit par une insuffisance respiratoire et l’obstruction des canaux de certains organes (foie, intestin, pancréas, canal déférent, etc.) par un mucus épais.

Bronche obstruée par un mucus épais Bronche saine

Les muqueuses respiratoires sont tapissées par de petits cils.

La présence de mucus normal permet de piéger les petites particules entrant dans les voies respiratoires.

Les mouvements coordonnés des cils permet l’évacuation de ce mucus contenant les petites particules.

Muqueuse respiratoire d’un individu atteint de mucoviscidose. Quelle est la différence avec un individu normal ?

Les cils sont recouverts par un mucus épais. Quelle va-être une des conséquences sur les voies respiratoires ?

Le mucus épais est très difficilement évacué par les cellules ciliées Le mucus épais est très difficilement évacué par les cellules ciliées. Les bactéries restent piégées et sont responsables des infections respiratoires à répétition.

Comment expliquer la présence de ce mucus visqueux ?

Ii / origine de la mucoviscidose

Arbre généalogique d’une famille atteinte par la mucoviscidose

Cette maladie se retrouve dans plusieurs générations d’une même famille. C’est vraisemblablement une maladie héréditaire.

Les individus atteints de mucoviscidose ont une sueur extrêmement salée. De plus, on note un différence de potentiel transmembranaire plus négative (- 53 mV contre – 25 mV pour les cellules de l’épithélium nasal d’un individu sain).

Quelle hypothèse peut-on formuler, pour expliquer ces observations ?

Il y a une déficience dans l’équilibre des ions entre le milieu intracellulaire et le milieu extracellulaire.

Quelques échanges d’ions transmembranaires.

Une protéine canal. Une partie de ces échanges est effectuée au niveau de protéines transmembranaires (protéine canal).

Pour la mucoviscidose, c’est la protéine canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Régulator) qui est impliquée dans ce dysfonctionnement

Localisation de la protéine CFTR Cils Protéine CFTR Noyau Localisation de la protéine CFTR

Le rôle de la protéine CFTR.

Fonctionnement normal La protéine CFTR permet le rejet des ions chlore ce qui freine l’entrée des ions sodium. Par osmose l’eau est rejetée de la cellule ce qui fluidifie le mucus. Fonctionnement normal

Chez les individus atteints de mucoviscidose, la protéine CFTR n’assure plus le rejet des ions chlore ce qui favorise l’entrée des ions sodium et l’entrée d’eau dans la cellule Dysfonctionnement

Quelle va être la conséquence sur le mucus ?

Cela va entraîner l’épaississement du mucus et une sueur très salée par réabsorption d’eau.

Quelle est l’origine de ce dysfonctionnement ?

Cette maladie étant héréditaire, et comme le dysfonctionnement provient d’une protéine, c’est au niveau du programme génétique qu’il faut rechercher l’origine de cette maladie.

Position du locus du gène codant pour la protéine CFTR.

TP : utilisation du logiciel ANAGENE

Quelle différence y a-t-il entre CFTR Sauvage et CFTR Mutante ?

CFTR sauvage CFTR mutée Position 504 505 506 507 508 509 510 511 ADN GAA AAT ATC TTT GGT GTT TCC Protéine Glu Asn Ile Phe Gly Val Ser Position 504 505 506 507 508 509 510 511 ADN GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTC TAT Protéine Glu Asn Ile Gly Val Ser Tyr CFTR mutée

CFTR sauvage CFTR mutée Position 504 505 506 507 508 509 510 511 ADN GAA AAT ATC TTT GGT GTT TCC Protéine Glu Asn Ile Phe Gly Val Ser Position 504 505 506 507 508 509 510 511 ADN GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTC TAT Protéine Glu Asn Ile Gly Val Ser Tyr CFTR mutée

Il y a délétion de trois nucléotides : CTT Quelle va être la conséquence de cette délétion ?

TP : utilisation du logiciel RASTOP

Sauvage Mutante

La forme de la molécule CFTR a été modifiée. Quelle va être la conséquence de cette modification ?

Individu atteint de mucoviscidose Individu sain Marquage par fluorescence de la protéine CFTR

Chez l’individu atteint de mucoviscidose, il n’y a qu’1 % des protéines CFTR qui est localisé dans la membrane plasmique pour assurer le rejet d’ion chlore. Le reste est localisé dans le cytoplasme où elles ne sont d’aucune utilité et sont dégradées.

La mutation ΔF508 modifie le repliement normal de la protéine ce qui empêche sa migration vers la membrane des cellules épithéliales.

Iii / frequence de la mucoviscidose C’est la maladie génétique la plus fréquente en Europe. En France elle affecte 1 nouveau-né sur 4 600 et 1 / 7 720 en Midi-Pyrénées.

C’est une maladie à hérédité récessive autosomique. L’individu malade possède deux allèles mutés sur le chromosome 7.

Sylvie Odent Service de Génétique clinique Hôpital sud CHU de RENNES

on a p + q = 1 puisqu’il n’y a que 2 allèles. Le gène a 2 formes alléliques N (normal dominant) et m (muté récessif), si on nomme p la fréquence dans la population de l’allèle N et q la fréquence dans la population de l’allèle m, on a p + q = 1 puisqu’il n’y a que 2 allèles. Calculer la fréquence des hétérozygotes en Midi-Pyrénées.

Si les unions entre les individus se font au hasard, il y aura un mélange aléatoire de gamètes porteurs de l’allèle N ou de l’allèle m, conduisant à 3 génotypes possibles : NN, Nm ou mm. N (p) m (q) N//N (p2) N//m (pq) m//m (q2)

La fréquence de q² correspond à 1 / 7 720 en Midi-Pyrénées, donc q  1 / 88 et p = 1 – 1 / 88

La fréquence des hétérozygotes est : 2pq. Pour Midi-Pyrénées la fréquence des hétérozygotes est donc de : 2 x 1/88 x (1- 1/88) Soit  1/44

En Midi-Pyrénées, 1 personne sur 44 est porteuse d’un allèle muté pour la mucoviscidose.

Iv / diagnostic et traitement Le test à la sueur consiste à mesurer le taux de chlorures dans la sueur. Les résultats sont interprétés de la manière suivante : Taux de chlorures Résultat du test inférieur à 40 mmol.L-1 négatif compris entre 40 mmol.L-1 et 60 mmol.L-1 douteux supérieur à 60 mmol.L-1 positif

Test sanguin Test de la sueur

L’espérance de vie est en constante augmentation.

C’est la conséquence des différents traitements visant à faciliter l’élimination du mucus, à traiter les infections et améliorer l’oxygénation.

Administration de médicaments par nébulisation

La kinésithérapie respiratoire

La greffe des poumons apporte une nette amélioration au traitement de cette maladie mais le nombre de donneurs reste très insuffisant.

Poumon prêt à être greffé

La solution d’avenir est la thérapie génique. Cette technique consiste à intégrer un gène sain dans les cellules du malade par injection directe ou en modifiant les cellules malades ex vivo.

Principe de la thérapie génique Protéine CFTR Principe de la thérapie génique