STABILITE DES MEDICAMENTS Novembre 2006

L’industriel de la pharmacie ne peut mettre sur le marché q’un médicament ayant une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). L’AMM est octroyer sur la base d’un dossier comportant des donnée attestant : - la sécurité - l’efficacité - la qualité

Un élément clef de La qualité du médicament est le profile de stabilité qui constitue une rubrique particulière du dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché La stabilité découle de l’ensemble des données physiques et chimiques acquises tout au long du développement du médicament depuis la matière première jusqu’au produit terminé

Études de stabilité En Préformulation Études de stabilité de stresse (stress stability testing) En Formulation Études de stabilité en vue d’assurer la sécurité et l’efficacité (stability to support safety and clinical studies) Sur le prototype Études de stabilité en vue de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) (stability to support Product Licence Applications)

Pour le médicament générique appelé aussi médicament multi-source qui est un médicament essentiellement similaire ou bio-équivalent a un médicament de référence

Modèle ou référence Recherche bibliographique Principe actif Voie d’administration Forme galénique excipients Étude de dégradation forcée ou de stresse - Compatibilité PA – Excipient - Compatibilité Excipient - Excipient Contrôle et caractérisation technologique process Formules provisoires Savoir faire Cahier des charges de la forme galénique

Études de stabilité comparatives Transpositions échelle pilote Essais laboratoires Études de stabilité comparatives Transpositions échelle pilote Transpositions échelle industrielle Études de stabilité (ICH) Productions de trois lots industriels Durée de validité Conditions de conservation Rédaction du dossier et demande d’autorisation de mise sur le marché

Dossier d’AMM IIF Stabilité IIF- 1 Stabilité du principe actif (Ancien format) On trouve la partie de stabilité dans la partie pharmaceutique: IIF Stabilité IIF- 1 Stabilité du principe actif IIF- 2 Stabilité du produit fini

Nouveau format (CTD : dossier commun technique) On trouve la place des données de stabilités dans: Le module II (le résume de qualité de qualité: QOS) (Quality overall summary) Le module III (Données de qualité): Quality S7 principe actif P8 produit fini

3.2.S.7 Stabilité du PA 3.2.S.7.1. Résumé des études : Dégradations forcées, Conditions normales et de stress Délai de re-contrôle. 3.2.S.7.2. Protocole de stabilité et engagement pour la suite à venir. 3.2.S.7.3 Résultats et validation des méthodes spécifiques à la stabilité.

3.2.P.8. Stabilité du produit fini 3.2.P.8.1. Résumé des études et conclusion 3.2.P.8.2. Protocole complet de stabilité (données prévisionnelles post AMM) 3.2.P.8.3. Données détaillées de stabilité (et bien sur validation des méthodes utilisées en stabilité)

Aspects réglementaires - ICH - OMS

ICH Q1 Les aspects de la stabilité Q1A(2R): « les études de stabilité pour les nouveaux principes actifs et les nouveaux produits formulés » Q1B: « les études de photo stabilité » Q1C: « les nouvelles formes galéniques » Q1D: « les plans d’études réduites: bracketing & matrixing » Q1E: « l’évaluation des études de stabilité » Q1F: « l’ensemble des études pour les zones climatiques III & IV »

OMS OMS 1996 « Lignes directrices pour l’études de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus »

Conditions d’études (Harmonisation)

Conditions d'entreposage Étude Conditions d'entreposage Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation Longue durée 25 °C ± 2 °C / 60 % HR ± 5 % Ou t°C ±2°C avec HR approprié <6> mois Dégradation accélérée 40 °C ± 2 °C / 75 % HR ± 5 % (t+15)°C ±2°C avec HR approprié 6 mois

Intermédiaire 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR 6 mois

On entend par modifications importantes: Baisse de 5% en principe actif Produits de dégradation supérieur aux spécifications pH en dehors des limites spécifiées Vitesse de dissolution inférieure aux limites spécifiées Spécifications relative à l’apparence et aux propriétés physiques non respectées.

Produits médicamenteux devant être entreposés au réfrigérateur

Conditions d'entreposage Étude Conditions d'entreposage Période minimale pour laquelle des donnés dont disponible au moment de la présentation Longue durée 5 °C ± 3 °C <6> mois Dégradation accélérée 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR 6 mois

Recommandations ASEAN 2004 Orientation vers la création d’une zone climatique IVb Études de stabilité de longue durée 30°C ±2° avec 75%HR

conclusions

La stabilité du principe actif ou du produit fini est la capacité du produit à demeurer conforme aux critères d’acceptation assurant son identité, son titre, sa qualité et sa pureté durant une période de conservation spécifiée Les Autorités de santé exigent des laboratoires pharmaceutiques qu’ils démontrent la stabilité de leurs principes (API) actifs et produits finis (FP) dans le cadre de dossiers de mise sur le marché.

Les études de stabilité visent a apporter une preuve documentée sur le comportement du produit sous l’effet des paramètres environnementaux de stockage. Ces études conduisent à établir les modalités de stockage et une date de péremption qui, de manière pratique, apparaissent explicitement sur chacune des boites délivrées aux patients.

Merci de votre attention