Hépatite auto-immune 07/01/13 Alexandre Louvet

Epidémiologie Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères diagnostiques standardisés en 1999) De l’ordre de 50 à 200 cas/million d’habitants dans les populations caucasiennes (?) CBP: environ 150/million CSP: environ 85/million Distribution biphasique: 10-30 ans et après 40 ans Plus fréquente chez les femmes (sex-ratio?) HAI de type 2 beaucoup moins fréquente, surtout chez le sujet jeune (femme quasi exclusivement) Manns & Vogel Hepatology 2006 Feld & Heathcote J Gastroenterol 2003

Epidémiologie Rôle de l’environnement ? Différences ethniques ? Prévalence plus importante de la cirrhose chez les Noirs américains ? Nécessité de plus fortes doses d’immunosuppresseurs chez les Noirs américains? Maladie rare en Asie (Inde, Japon) Rôle de l’environnement ? Lim et al. Am J Gastroenterol 2001 Feld & Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

Physiopathologie Très partiellement comprise Maladie très difficile à modéliser chez l’animal (injections de concanavaline A chez la souris?) Liberal et al. J Autoimmun 2012

Physiopathologie Rôle d’un agent infectieux? Rôle de la génétique: Transmission non mendélienne Héritabilité faible Risque plus élevé de maladies auto-immunes chez les apparentés au premier degré Manns & Vogel Hepatology 2006

Auto-anticorps et HAI Manns & Vogel Hepatology 2006

Auto-anticorps et HAI Critères internationaux de dosage Stratégie: Ac antinucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM: en première intention (diagnostic) Ac anti-LC1, pANCA, Ac anti-SLA, Ac anti-récepteurs à l’asialoglycoprotéine: dans un deuxième temps, si les premiers sont négatifs Ac anti-cardiolipine, anti-chromatine, ASCA: présents parfois, place non validée Manns & Vogel Hepatology 2006

Anticorps antinucléaires Aspécifiques (CBP, CSP, hépatites virales, hépatites médicamenteuses, MAF, population générale…) Dosés par IFI Sous-typage des Ac antinucléaires inutile dans l’HAI Manns & Vogel Hepatology 2006 Liberal et al. J Autoimmn 2012

Anticorps anti-muscle lisse Fréquents, dirigés contre le cytosquelette (actine ou non: vimentine, desmine, tubuline…) Souvent associés aux Ac anti-nucléaires Détectés par IFI Aspécifiques (rhumatismes inflammatoires) Spécificité anti-actine F En cas d’AC anti-muscle lisse positifs, la spécificité de type actine serait plus associée à: HLA A1-B8-DR3, âge jeune, plus mauvais pronostic Manns & Vogel Hepatology 2006

Anticorps anti-LKM Groupe hétérogène Présents dans: HAI de type 2 Hépatites médicamenteuses Polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (candidose cutanéomuqueuse, insuffisance surrénalienne, hypoparathyroïdie + association à d’autres maladies auto-immunes comme l’HAI-2) Ac anti-LKM1: réactivité croisée avec des particules du VHC? Ac anti-LKM2: Positifs dans l’hépatite au ticrynafène (anti-hypertenseur retiré du marché) Ac anti-LKM3: Détectés chez 10% des patients avec HAI de type 2 (Ac anti-LKM1 positifs ou non) Manns & Vogel Hepatology 2006 Liberal et al. J Autoimmun 2012

Autres auto-anticorps Ac anti-SLA/LP (Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas Antigen): Détectés par ELISA Positifs chez 10-30% des patients (HAI-1 ou 2) Fonction inconnue Positifs si HLA-DR3+, négatifs si HLA-DR4+ Ac anti-LC1 (Liver Cytosol type 1): Positifs chez 50% des HAI-2 Parfois présents en cas de VHC Parfois seuls Ac positifs Semblent corrélés à l’activité de la maladie Manns & Vogel Hepatology 2006

Autres auto-anticorps Ac anti-récepteurs à l’asialoglycoprotéine: Aspécifiques Fréquemment présents avec les autres Ac Corrélés à l’activité de la maladie (rôle pronostique?) pANCA: Détectés chez 65-95% des patients avec HAI-1 Positifs en cas de VHC ou de CSP Dosés par immunofluorescence Place dans l’HAI? Manns & Vogel Hepatology 2006

Sous-types d’HAI Utilité débattue de la classification HAI-1: HAI-2: Ac antinucléaires et/ou anti-muscle lisse La plus fréquente HAI-2: Ac anti-LKM1 ou LKM3 (avec ou sans Ac antinucléaires et anti-muscle lisse) Plus fréquente chez l’enfant (30% des HAI de l’enfant) Rare aux Etats-Unis , plus fréquente en Europe Progression plus rapide vers la cirrhose HAI-3: Ac anti-SLA/LP Existence controversée, ressemble à l’HAI-1 Rare chez l’adulte, progression plus rapide vers la cirrhose? Manns & Vogel Hepatology 2006

HAI séronégative Relativement rare Moins de 7% des formes à révélation aiguë ou aiguë sévère De 1 à 34% des formes de révélation chronique Le taux de γ-globulines peut être normal (surtout en cas de forme aiguë) Rôle essentiel de l’histologie Czaja Dig Dis Sci 2012

Sous-types d’HAI Krawitt N Engl J Med 2006

Diagnostic clinique Présentation hétérogène Signes aspécifiques: Asthénie Anorexie Douleurs abdominales Prurit Arthralgies touchant surtout les petites articulations Ictère, signes de cirrhose, hépatite sévère voire fulminante selon la sévérité Révélation per- ou post-partum possible Krawitt N Engl J Med 2006

Associations pathologiques Feld and Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

Diagnostic biologique Cytolyse quasiment toujours prédominante Cholestase possible Hyperéosinophilie non exceptionnelle Augmentation des Ig (γ-globulines), en particulier les IgG (1,2 à 3 N) Krawitt N Engl J Med 2006

Diagnostic histologique Diagnostic souvent difficile Infiltrat mononucléé (lymphocytes et plasmocytes) Présence possible de PNE Prédominance au niveau de l’espace porte et de la lame bordante (hépatite d’interface) Nécrose hépatocytaire parcellaire (« piecemeal necrosis ») Corps de Councilman: inclusions éosinophiles dans les hépatocytes Disposition en rosette des hépatocytes (formation de pseudo-glandes) Absence d’atteinte de l’épithélium biliaire (sauf syndrome de chevauchement) Fibrose voire cirrhose (jusqu’à 30% au moment du diagnostic) Krawitt N Engl J Med 2006 Lohse & Wiegard Best Pract Clin Gastroenterol 2011

Diagnostic histologique Hépatite d’interface Manns et al. Hepatology 2010

Diagnostic histologique Disposition en rosette des hépatocytes (aspécifique également) Corps de Councilman (aspécifique, se voit dans les hépatites virales)

Critères diagnostiques Manns et al. Hepatology 2010 IAIHG report J Hepatol 1999

Critères diagnostiques Manns et al. Hepatology 2010 IAIHG report J Hepatol 1999

Critères diagnostiques simplifiés Hennes et al. Hepatology 2008

Recommandations AASLD Manns et al. Hepatology 2010

Indications de traitement Manns et al. Hepatology 2010

Indications de traitement Manns et al. Hepatology 2010

Protocoles de traitement Manns et al. Hepatology 2010

Protocoles de traitement Manns et al. Hepatology 2010

Traitement Manns et al. Hepatology 2010

Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

Algorithme de traitement Czaja & Manns Gastroenterology 2010

Nouveautés et alternatives thérapeutiques 11 patients difficiles à traiter (intolérance ou inefficacité des lignes de traitement antérieures) Liberal et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011 Weiler-Normann J Hepatol 2012

Nouveautés et alternatives thérapeutiques Manns et al. Gastroenterology 2010

Nouveautés et alternatives thérapeutiques Manns et al. Gastroenterology 2010

Cas particuliers TPMT et IMUREL: Carcinome hépatocellulaire: 0,3 à 0,5% ont un déficit sévère d’activité de la thiopurine méthyl transférase Pas de recommandations de détermination systématique de l’activité avant traitement dans l’HAI A déterminer si cytopénie avant traitement, cytopénie sous traitement et en cas de doses d’IMUREL > 150mg/j Carcinome hépatocellulaire: Survient chez 4% des patients avec HAI-1 Probabilité annuelle de 2,9% Surveillance semestrielle en cas de cirrhose Manns et al. Hepatology 2010

Transplantation hépatique et HAI HAI: 4-6% des indications de TH (2-3% chez l’enfant) Indications proches des autres hépatopathies (y compris en cas de forme aiguë) Immunosuppression après TH: corticoïdes+anticalcineurine Récidive après TH: de l’ordre de 30% (médiane de 5 ans environ) Manns et al. Hepatology 2010 Ilyas et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011

Transplantation hépatique et HAI Manns et al. Hepatology 2010