Lecture critique d’un essai clinique A. Khatouri

Pourquoi les essais thérapeutiques Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit Limites du raisonnement physiopathologique L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

Trois axes la validité interne la validité externe est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ? la validité externe est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

Validité interne que le résultat est très probablement réel, c’est-à-dire il est statistiquement significatif il est épistémologiquement valide (hypothèse formulée à priori) que le résultat est sûr (exempt de biais), le plan d’expérience choisi évite les biais et l’étude a été correctement réalisée

Validité externe le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques,épidémiologiques),

Pertinence clinique le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement, le résultat et la balance bénéfice-risque, sont cliniquement pertinents : de taille suffisante pour être intéressant en pratique, et que le rapport bénéfice risque est acceptable, le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique, le traitement a été utilisé dans un contexte de soins similaires à celui de la pratique quotidienne.

Antiarythmiques en post infarctus Démontré Extrasystoles ventriculaires Mort subite Démontré Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Flécaïnide

CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 80 000 DC induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Exemple : hypertension L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires et non pas baisser la pression artérielle Démonstration de l'efficacité clinique essai de mortalité ou de morbi-mortalité

Critère clinique - critère intermédiaire Hypertension Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires Critère clinique accidents cardiovasculaires pression artérielle = critère intermédiaire

Première idée Efficacité du traitement ? 1000 patients hypertendus Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ?

Critère de jugement mortalité à 5 ans Essai comparatif Critère de jugement mortalité à 5 ans Traitement étudié 10 % Différence = effet du traitement Pas de traitement 12 %

Biais La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement Patients peu hypertendus Groupe traité 10% Patients sévèrement hypertendus Groupe contrôle 12%

Groupes comparables Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement

Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement Contrôle géographique patients d'un autre service

Maintien de la comparabilité Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

Double insu - simple insu - ouvert ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

Test statistique : interprétation Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative p<0.05 Test Différence observée p>0.05

Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

Mesure de l'effet traitement : Critères binaires Les plus utilisés Fréquence de survenu (risque) d'un événement dans de groupe contrôle R0 dans le groupe traité R1 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Données nécessaires Données résumées (tabulées) pour chaque essais, une table 2x2 par critère Critère 1 Événement présent Événement absent effectif Groupe traité -- contrôle Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Risque Relatif RR = RT / RC Réduction Relative de Risque Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 RR = 0.25 / 0.32 = 0.79 Réduction Relative de Risque RRR = 1 - 0.79 = 21% Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Risque relatif, interprétation RR < 1 (RT < RC) le traitement réduit la fréquence de l'événement effet bénéfique RR > 1 (RT > RC) le traitement augmente la fréquence de l'événement effet délétère RR = 1 (RT = RC) le traitement est sans effet Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Odds ratio L'odds ratio est une approximation du risque relatif Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 OR = (0.25/(1-0.25) /( 0.32/(1-0.32)) = 0.71 L'odds ratio est une approximation du risque relatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Mesure de l'effet : Différence des risques DR = RT - RC Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 DR = 0.25 - 0.32 = -0.07 = -7% Absence d’effet DR = 0 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Mesure de l’effet Nombre nécessaire de traiter NNT NNT = Nb de patients nécessaire de traiter pour éviter UN événement NNT = 1 / DR 1 / 0.07 = 14 Intérêts signification «clinique» Limites personnalise trop le bénéfice calcul de l’intervalle de confiance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Intervalle de confiance L’intervalle de confiance (« confidence interval ») traduit la précision de l’estimation de la taille de l’effet réalisée par l’essai. L’intervalle de confiance permet de prendre en compte l’incertitude aléatoire dans la présentation des estimations. L'intervalle de confiance (IC) à 95% est un intervalle de valeurs qui a 95% de chance de contenir la véritable valeur du paramètre estimé.  Par exemple, une réduction de mortalité de -20% avec un IC 95% de [–35% ;-5%] signifie que bien qu’une baisse de –20% ait été observée ponctuellement dans l’essai, il n’est pas possible d’exclure que l’efficacité du traitement soit en réalité plus petite (au pire elle peut être de –5%) ou plus grande (au mieux de –35%).

Intervalles de confiance P<0.05 NS 0.5 1 1.5 2 RR Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Critère de jugement principal Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 5% Définition a priori d ’un critère principal Un seul test statistique Pas de définition de critère principal Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30% 7 tests statistiques

Répétition des tests Conclusion basée non pas sur un seul test mais sur plusieurs Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif Le risque a de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha

Analyse en sous-groupes Essai 0.92 NS 1 Age<75 0.92 NS 2 Age>75 0.95 NS 3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.05 8 Pas d'aspirine 1.09 NS

Analyses en sous groupes De nature exploratoire Ne donne pas de démonstration Suggèrent des variations d'efficacité

Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques Revue de la littérature pas de méthode, subjectif correspond parfois à une simple opinion argumentée discursif Méta-analyse ou revue systématique méthodologie rigoureuse : reproductible méthode statistique : quantification de l'effet traitement

Problématique : multiplicité de l'information Essai 1 Essai 5 Essai 3 Essai 2 Essai 4 Conclusion pour la pratique Synthèse Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Définition de la méta-analyse Synthèse Exhaustive arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée prise en compte des problèmes statistiques meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie

Différence significative Différence non-significative Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication

Biais de publication Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs 5 5 E. négatifs 95 0 Méta-analyse négative Méta-analyse positive !

Solution - 1 Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des résultats des essai Calcul d'un effet traitement commun à partir des données de chaque essai Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats Solution - 2 Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats Prise en compte de tous les essais quelle que soit la nature de leur résultat Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Conséquence La méta-analyse n'est pas une méthode magique elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe p.e. : La méta-analyse d'études d'observation a la valeur des études d'observation Études potentiellement biaisées MA potentiellement biaisée Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Solution - 3 La prise en compte d'essais biaisés qui faussent le résultat de la synthèse Sélection des essais dont la qualité méthodologique garantit suffisamment l'absence de biais Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Principe fondamental de la méta-analyse Ne pas regrouper les patients car les sujets ne sont pas comparables d'un essai à l'autre Regrouper les estimations de l'effet traitement en faisant l'hypothèse que le traitement a le même effet dans tous les essais hypothèse d'homogénéité Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Graphique de méta-analyse Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5 Global OR 0.5 1 1.5 2 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Méta-analyse non significative Problème identique à celui d'un essai non significatif Calcul de la puissance à posteriori Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Conclusion Combattre la maladie : c’est un combat mené depuis la nuit des temps, depuis qu’un humain s’est forcé d’en soigner un autre. La médecine expérimentale s’est imposée aujourd’hui dans le raisonnement médical. « Evidence-Based Medicine ». La lecture critique s’impose comme un outil d’aide à la décision médicale.