Virus de l’hépatite C

Pouvoir pathogène Hépatite C aiguë : Incubation : 4 à 12 semaines Asymptomatique dans 90% des cas ↑ ALAT modérée (<10 x N sup) et transitoire Asthénie, rarement ictère cutanéo-muqueux modéré, prurit, anorexie, … Hépatite fulminante très rare (co-infection avec le VHA ou VHB) Guérison spontanée dans 20% des cas (ad), 50% (enf) Pas d’immunité protectrice complète (→ pb vaccin)

Complications : Atteintes extra-hépatiques : cryoglobuline, nephropathie Cirrhose : 20% des HC chroniques après 25 à 30 ans - freq chez enfant et jeunes femmes accéléré par la prise d’alcool ou de médicaments hépatotoxiques, âge, obésité, ID, inf VIH, … IHC, encéphalopathie ITP → Varices oesophagiennes, ascite, … Carcinome hépato-cellulaire (CHC) : 4-5% des cirrhotiques Pronostic ---

Épidémiologie 180 millions de personnes dans le monde 3 zones de prévalence : faible (< 1%) : Eur nord et Australie moyenne (~ 1%) : Eur ouest, USA (excepté certains groupes à risque, VIH+ 30%) élevée : Eur sud, Japon (2%), Afrique Sub-saharienne et Amérique du Sud (2 à 5%), Egypte (30 à 40%) 1ère cause de mortalité hépatique et de greffe de foie (25%) En France : 600 000 personnes infectées, 6 000 nouveaux cas/an

Modes de contamination et populations à risque Parentérale : Toxicomanie IV actuelle ou passée (+sniff) : seringues et pailles → 70% des cas Transfusions sanguines (<1/10^6), transplantations d’organes (< 1992), injection de produits dérivés du sang (hémophiles < 1987) Hémodialyse Nosocomiale et autres : accupunture, scarifications, soins dentaires tatouage, piercing (?) AES, endoscopie Sexuelle : risque faible (1 à 5% si monogamie) sauf : rapport traumatique ou pdt règles partenaires multiples

Pas de contamination à partir : Materno-foetale : risque faible (4 à 6%), fonction de la charge virale, x 2-3 si co-inf VIH accouchement recommandé dans les 6h suivant rupture Mb Césarienne non-recommandée Intra-familliale : partage de brosse à dents, rasoir, … Inconnue : 10 à 20 % des cas ! Pas de contamination à partir : lait maternel même si virus présent dans le lait salive + VIH + et personnes avec ↑ inexpliquée et persistantes ALAT/ASAT

Diagnostic biologique Sérologie : Ac totaux anti-VHC Apparition des Ac après 8-12 semaines 2 techniques sur 2 prélèvements différents Spé > 99% FN : ID (VIH, greffé), Hypo ou agammaglobulinémie, dialysé Biologie moléculaire : quantitative +++ ARN détectable dès 2 semaines PCR temps réel, TMA, ou ADN branché Se : 10 – 50 UI/mL Spé : 98 – 99% Génotypage : séquençage région 5’ non codante ou hybridation inverse avec une sonde spé génotype complémentaire de la région 5’ NC NB : antigénémie prot C / ELISA mais Se <<<

Interprétation : ≠ aiguë/chronique selon la clinique (ictère, …), ↑ ALAT persistante Anti-VHC ARN VHC Interprétation + VHC aiguë VHC chronique - VHC aiguë pendant phase de clairance de l’ARN FP ou FN VHC guérie Stade précoce VHC aiguë VHC chronique chez ID FP ARN Pas d’infection à VHC Retester après 4-6 mois Dg différentiel : autres hépatites aiguës ou chroniques (VHA, VHB), à rechercher devant toute hépatite aiguë

Rechercher Ac anti-VHC Suspicion infection à VHC : facteurs de risque identifiés ↑ ALAT/ASAT signes cliniques ? + Rechercher Ac anti-VHC Confirmer par un 2ème test ≠ si + +, – et ID, ou suspicion infection aiguë Recherche ARN Génotypage Pour mise en place du ttt

Ponction Biopsie Hépatique (PBH) 3 raisons : Pronostic Décision de traiter (mais pas indispensable) Adapter la surveillance (VO, CHC) 2 types d’informations : Activité nécrotico-inflammatoire Degré de fibrose Différents scores : Métavir, IASL, Batts-Ludwig, Ishak Inutile si génotype 2 ou 3, atteinte extra-hépatique, cirrhose évidente

Place des tests non-invasifs Elastographie impulsionelle ultra-sonore (Fibroscan) : mesure la densité du foie pour déterminer l’étendue de la fibrose chez obèse, hépatite aiguë : sur-estimation du score de fibrose non praticable si ascite ou espace inter-costal trop petit Fibrotest : 5 marqueurs sériques : bilirubine totale, α2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, γGT (+ALAT = actitest) Peu sensible pour les degré de fibroses intermédiaires et en progression Utiles pour détecter une fibrose >F1 mais ne remplacent pas la PBH si : -tests non-invasifs discordants -autres hépatopathie (alcool, stéatose, etc…) -non répondeur au traitement anti-VHC -transplantation hépatique

Initiation du traitement Génotype 2 ou 3 Manifestations extra-hépatiques Forte motivation, désire de grossesse Génotype 1, 4, 5, 6 PBH Traitement mis en place sans autre test Fibrose avancée f2 f3 ou cirrhose f4 non décompensée: ISHAK > 3 IASL, Métavir, BL > 2 Fibrose modérée ou absente : ISHAK < 2 IASL, métavir, BL < 1 Pas de traitement, surveillance Traitement Si co-infection VIH-VHC et CD4< 200/µl : traiter d’abord le VIH

Évaluation et objectifs du traitement Sur des critères virologiques Différentes réponses Rechûte SVR ETR Réapp Arn après ttt Ø ARN à fin ttt Ø ARN >6 mois fin ttt ↓ ARN <2log à S24 ↓ ARN >2log ↓ ARN >2log ou Ø à S12 Ø ARN à S4 Réapp ARN pdt ttt Objectif = SVR = guérison mais CHC peut se dev après

Le traitement optimal INF peg + Ribavirine IFN : SC Ribavirine : po INF α2a : Pegasys, 180µg/sem INF α2b : Viraferon peg, 1,5µg/kg/sem Immunomodulateur et antiviral Ribavirine : po 1 000 à 1 200 mg/j 800 à 1400 mg/j Analogue nucléosidique G Association ↑ le taux d’ETR et ↓ taux de rechûte A adapter en fonction : du génotype de la réponse au traitement

Facteurs prédictifs de réponse au traitement Génotype 2 ou 3 Génotype 1 + f0f1 + IL28B CC CV initiale faible (<600 000 UI/mL) Doses IFN et ribavirine suffisante Sexe féminin Age < 40 ans Race caucasienne Poids < 75 kg Pas d’insulinorésistance ALAT > 3 x N ø Fibrose avancée (f0 f1) ou de cirrhose Génotype 1, 4, 5, 6 CV initiale élevée Sexe masculin Age > 40 ans Race noire Obésité Insulinorésistance Fibrose avancée f3 f4 ou cirrhose

Réponse virologique soutenue en fonction de l’IL28B – Fibrose F0-2 G1 naïf caucasien F0-F1-F2 Bithérapie RVS* (%) 100 83 12% 80 37% CC TT CC 60 45 CT 40 CT 33 51% TT 20 Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9 16

10 à 40% des arrêts des traitements Effets indésirables 10 à 40% des arrêts des traitements IFN : Sd pseudo-grippal → inj le soir, 1g paracétamol Psychiatriques : dépression, irritabilité, insomnies Neutropénie, Anémie, Thrombopénie Manifestations auto-immunes (thyroïde +++) Contre-indiqué chez le transplanté rénal et cœur-poumon Ribavirine : Anémie hémolytique : prédictive de bonne réponse surtout si sous EPO Tératogène → contraception efficace jusqu’à 4 ou 7 mois après arrêt du ttt Lymphopénie, hyperuricémie, … adapter la posologie si insuffisance rénale

Hépatopathie chronique Recherche Ac anti-VHC ARN VHC Q Génotypage Hépatite C chronique Suivi clinique et biologique Génotype 2 ou 3 + EI, proba réponse, comorbidités, acceptation du ttt / patient Génotype 1CC 4, 5, 6 Tests non invasifs ou PBH IFN α-peg + Ribavirine 800 mg/j 24 sem Fibrose sévère voir cirrhose Fibrose absente ou modérée IFN α-peg + Ribavirine 800 à 1 400 mg/j 48 sem Suivi sans ttt CV avant ttt et à S12 RVR EVR complète EVR partielle Ø EVR ARN à S24 - + Arrêt ttt ou poursuite dans un but AI et anti-fibrosant Poursuite du ttt jusqu’à S 24 Poursuite du ttt jusqu’à S 48 CV à fin du ttt (ETR) et S+24 (SVR) Si Rechûte rettt si ttt autre que celui recommandé

Traitement de 2ème ligne Chez les non répondeurs à IFN peg + Ribavirine : même ttt : SVR = 5% → pas recommandé IFN ne ↓ pas progression lésions hépatiques Si fibrose avancée f3 f4: suivi CHC, VO, transplantation hépatique ? → ttt d’entretien par IFN Si fibrose modérée : suivi sans ttt Chez non répondeurs à IFN +/- Ribavirine : IFN peg ↑ taux SVR (surtout si IFN monothérapie en 1ére ligne) Si IFNpeg mono thérapie en 1ère ligne : IFN peg + Ribavirine Rechuteurs : répondeurs au même ttt mais rechûte +++ A priori hautes doses IFN peg (1,5 µg/kg/sem) + efficace

Trithérapie Indication : génotype 1 (sauf IL28B CC et f0 f1) Inhibiteur de protéase virale NS3 spécifique du VHC génotype 1 : bocéprévir et télaprévir Effets indésirables : -anémie : téla 40%, bocé 50% (EPO si Hg<10 g/dl) -dysgueusie : bocé 40% -prurit : téla 50% -rush sévère : téla 5 à 10%

RVS chez les patients de génotype 1 naïfs traités par bocéprevir ou télaprevir 100 Δ ≈ 30 % 63-75 80 60 Réponse virologique soutenue (%) 38-44 40 20 PegIFN/RBV BOC ou TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416 21

Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir Télaprévir 12 semaines + PegIFN + RBV Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique) Patient non répondeur cirrhotique S0 S4** S48 S12** S24** PegIFN α-2b + RBV PegIFN + RBV RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12 Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12 ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC ) Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12 Si ARN-VHC détectable à S24

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir VICTRELIS ARN-VHC indétectable à S8 et S24 Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/ RBV PegIFN/RBV ARN-VHC détectable à S8 et non à S24 PegIFN RBV Patient naïf (sauf patient cirrhotique) Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique) Patient cirrhotique ou répondeur nul Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24 23

Hépatite C aiguë Clairance spontanée : 8 - 16 sem (jusqu’à 48 sem) Ttt ↓ R évolution vers chronicité Excellente réponse au ttt (> 90 % SVR) ttt initié 8 – 12 sem après diagnostique (si ø clairance spontanée) Si ictère ou CV fluctuante, ttt peut-être retardé (clairance spontanée + probable) Ttt + précoce si génotype 1 avec CV élevée (> 800 000 UI/mL) IFN α2b peg, 12 sem (24 sem ?), (+/- Ribavirine ?)