Trithérapie: modalités pratique d’utilisation et gestion des effets secondaires 8ème journée d’hépatologie de l’AGPC Pr D.Jamil

Objectifs de la présentation Conditions à réunir pour effectuer le traitement dans les bonnes conditions Interactions médicamenteuses avec les trithérapies Modalités pratiques de démarrage et de suivi du traitement

Amélioration de l’efficacité du traitement antiviral (RVS) avec la trithérapie chez les malades G1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Naïfs Rechuteurs Répondeurs Partiels Nuls TVR+PR BOC+PR PR RVS (%) 74-79 63-66 38-46 85 69-75 22-29 40-52 59 7-15 32 38 5 Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Cibles thérapeutiques et développement des DAAs

Organisation pratique du traitement: Check list des conditions requises pour la mise en route du traitement: Bilan pré-thérapeutique Réponse au traitement antérieur Schémas thérapeutiques Interactions médicamenteuses Gestion des effets secondaires

Organisation pratique du traitement: 1) Bilan préthérapeutique: Génotypage Sous-typage IL28B Fibrose Plaquettes+ Albumine

Organisation pratique du traitement 2) Réponses aux traitement antérieur: Analyser la (les) cause(s) d’échec: vraie non réponse virologique ? insuffisance de traitement liée à : Effets secondaires ? Observance insuffisante ? Conditions de traitement mal adaptées ?

Comment définir la réponse antérieur au PEG INF et Ribavirine? 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 limite de détection Rechute Non réponse Échappement Réponse partielle Traitement HCV RNA semaines Chute 2 log10 Non-réponse Adapted from Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52 Neumann A, et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:311–22 Peg-IFN: P: peginterferon; RBV: R: ribavirin HCV: hepatitis C virus

Impact de l’observance sur le traitement Une majorité de patients sont compliants 80/80/80 aux traitements prescrits 22 % non pris compte dans l’ananlyse N=1010 Mc Hutchison JG, et al. Gastroenterology 2002;123:1061–1069 <80 ± <80 + >80 < 80% dose d’interferon < 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement 80/80/80 > 80% dose d’interferon > 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement

Trithérapie: IL28B et SVR

REALIZE: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente Groupes T12/PR48 2/15 n/N= 53/62 144/167 12/38 0/5 10/18 34/47 3/17 0/9 15/38 11/32 1/5 Absence de fibrose, fibrose minime ou portale Cirrhose Stade SVR (%) 48/57 24/59 1/18 7/50 1/10 Fibrose extensive Précédents rechuteurs Précédents non-répondeurs avec réponse partielle Précédents non-répondeurs avec réponse nulle Pbo/PR48 Les patients rechuteurs à un précédent traitement indépendamment de la présence d’une fibrose ou d’une cirrhose avaient un taux de RVS élevée toujours au dessus des 80% il en est de moins avec les répondeurs partiels et non répondeurs mais dont la RVS restait nettement supérieur au bras traité par PEGINF RBV seuls Zeuzem S. et al, N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. JA1109DIA1603

Respond 2: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente rechutteurs Repondeurs partiels Non repondeurs F0–F2 Stage SVR (%) F3/F4 Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward PR48 BOC RGT BOC44/PR48 Exclus de RESPOND-2 n/N= 12/38 59/79 58/77 2/10 11/22 15/18 2/23 18/38 23/42 0/5 3/10 6/13

Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR Boceprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA detectable HCV RNA à S8 mais indetectable à S24* Rechutteurs et répondeurs partiels non cirrhotiques 48 4 8 24 12 28 Non répondeurs Patients cirrhotiques semaines PR lead-in BOC + PR* BOC + PR PR STOP Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA indetectable HCV RNA à S8 et S24 HCV RNA ≥100 IU/mL Arrêt du traitement detectable Arrêt du taritement *This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC 36

Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR

Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR Télaprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté >1000 IU/mL à S4, S12: Arrêt TTT détectable à S24, S36: Arrêt PR 24 48 12 36 4 Semaines STOP PR Telaprevir + PR Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR+ Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR- Répondeur partiel, non Répondeur Patient cirrhotique Règles d’arrêt: HCV RNA

Organisation pratique du traitement 3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR Ribavirine: PEGINFα2a: 3 cps (1125mg) 2 fois par jour, à 12H d’intervalle, avec un repas gras

Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS 92% 86% Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24 128 malades HVC, génotype 1 -IL28BCC - Rechuteurs ou naifs - Non cirrhotiques RVS (%) T12PR12 T12PR24 Nelson, EASL 2013 abstract 881

≥1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase REALIZE (telaprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie ≥1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase 15 Foster GR, et al. J Hepatol 2013;58:488-94 10% 40% 59% n/N= 100 80 60 40 20 SVR (%) <1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase rechutteurs Repondeurs partiels Repondeurs nuls 62 56 8/13 10/18 6/41 Proportion de patients dans chaque categorie avec HCV RNA <1 log10 HCV RNA 8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28 90% 41% 60% rechutteur 94 106/113 Repondeur partiels 59 16/27 Repondeurs nuls 54 15/28

RESPOND-2 (bocéprevir): Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie <1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase ≥1 log10 HCV RNA reduction après 4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase SVR (%) Key Point In RESPOND-2, patients with <1 log10 HCV RNA reduction during the lead-in phase of the trial achieved SVR rates of 33–34% with boceprevir-based therapy, while SVR rates in patients with ≥1log10 HCV RNA reduction were 73–79%. This compares favourably with the PR control arm (0% and 25% respectively, data not shown).1 Notes These data suggest that response after the lead-in phase may provide valuable information about the likely outcome of protease inhibitor therapy.1 However, as shown in the REALIZE trial, prior response to PR provides more granularity than the sole use of the Week 4 on-treatment response in predicting SVR with telaprevir-based therapy.2 In the combined group of prior relapsers and partial responders in REALIZE, 58% patients with <1 log10 decline at Week 4 and 87% of patients with ≥1 log10 HCV RNA reduction at Week 4 achieved SVR with telaprevir-based therapy.2 However, there are inherent limitations of comparing across trials. For example, REALIZE enrolled prior null responders, while these patients were excluded from RESPOND-2.1,3 References Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17. Foster GR, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28. Exclus de RESPOND-2 Exclus de RESPOND-2 15/46 15/44 80/110 90/114 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at and after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17 19

Traitement de l’hépatite C émergence des résistances

Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions médicamenteuses:

Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions médicamenteuses:

Interactions médicamenteuses: 4 situations pharmaco-cliniques I) Effets des autres médicaments sur les anti-proteases : a) Baisse C plasmatique par induction CYP 3 (efficacite -résistance) b)Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A (effet secondaires +) II) Effets des anti-proteases sur les autres médicaments : c) Baisse C plasmatique d) Augmentation C plasmatique par inhibition

Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions médicamenteuses: Inhibiteurs CYP 3A4/5 Arrêt des médicaments à interaction Pendant le traitement: information sur les médicaments contre-indiqués Se référer à la rubrique des sites: www.drugs.com/drug-interactions www.hep-druginteractions.org www.Pharmacoclin.ch

Médicaments contre-indiqués

Organisation pratique du traitement: 5) Gestion des effets secondaires

Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Bocéprevir

Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Telaprevir

Effets secondaires: Anémie OPTIMIZE (TVR) : RVS12 en fonction de la réduction ou non de la dose de ribavirine 76 72 52 51 Zeuzem S, et al. EASL 2013:642

Impact de l’EPO sur SVR

CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie Effets secondaires: Anémie CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie Romeo-Gomez J Hepatol 2013 EASL J Hepatol 2014

Résumé sur l’anémie La trithérapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque d’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir Les doses d’IP ne doivent jamais être diminuées

Prise en charge de l’anémie: recommandations Contrôle réguliers du taux d’Hb Réduction de dose de la RBV (cf RCP RBV) En cas d’arrêt de la RBV, Télaprevir doit aussi être arrêté définitivement (sans réintroduction de Télaprevir possible). La dose de Télaprevir ne doit pas être réduite.

Signes ano-rectaux: prise en charge Éliminer une diarrhée infectieuse/ lésion anale (fissure) Anti-diarrhéique Bain de siège Traitement symptomatique de courte durée: Préparation anti-hémorroïdaires prurit anal: corticostéroïdes à usage local et antihistaminiques brulures rectales: anesthésique à usage local

Trithérapie: recommandations Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C (sauf cirrhose compensé) (A2, degré d’accord 73%) Le traitement doit être rapidement débuté chez les malades ayant une fibrose sévère (F3-F4) et est indiqué chez les malades ayant une fibrose modérée (F2) (B2, degré d’accord 96%) Chez les malades ayant une fibrose non sévère (F0-F1), l’indication du traitement est envisagée au cas par cas, en prenant en compte les facteurs connus de progression de la maladie hépatique (âge, sexe, syndrome métabolique, activité nécrotico-inflammatoire notamment) ainsi que les symptômes et la motivation du patient (C2,degré d’accord 94%) Recommandations AFEF, mise à jour Novembre 2011

86 CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60) Effets indésirables Telaprevir (n = 295) Effets indésirables graves (EIG) 160 (54,2 %) Arrêts prématurés liés à EIG 63 (21,3 %) Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO, 1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme) 7 (2,4 %) Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %) Rash grade 3 16 (5,4 %) Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %) Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3 Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

Balance bénéfices / risques Platelets count ≤ 100,000/mm3 > 100,000/mm3 Albumin < 35 g/L N Complications, n (%) SVR12, n (%) 37 19 (51.4%) 10 (27.0%) 31 5 (16.1%) 9 (29.0%) ≥ 35 g/L 74 9 (12.2%) 27 (36.5%) 306 19 (6.2%) 168 (54.9%) Fontaine H, et al. AFEF2013 Hézode C, et al. J Hepatol 2013;59:434-441

Eruptions cutanées

Gestions des effets secondaires cutanés du traitement par trithérapie Télaprévir Pr. R. JARMOUNI

Fréquence : 36 à 83% des cas Délai d’apparition : 29 jours ( 7 à 73 jours ) Aucun facteur prédictif. Mécanisme inconnu

SCAR : Eruption bulleuse généralisée DRESS, SSJ, NET, EP Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée

Évaluation de la surface corporelle atteinte 9% 1% Ant 18% Post 1 paume de main= 1% Adulte Surface Bras 9% Tête Cou 1% Jambe 18% Face ant tronc Face post tronc Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3 JA1109DIA1603

GRADE 1

GRADE 1

GRADE 2

GRADE 2

GRADE 3

Brulures cutanées : 38 % Prurit isolé : 21 % Erosions buccales : 21 % Brulure buccale : 12 % Œdème visage : 17 % Chute de cheveux aigue : 8 %

Dress syndrome ( Drug reaction with eosinophilia and systemic symptômes ) - inférieur à 1 % des cas - réaction à début tardif ( 20 à 60 jours ) - durée prolongée : un mois - éruption cutanée brutale étendue avec œdème du visage et du cou - atteinte muqueuse fréquente - hépatite , néphrite interstitielle , pneumopathie , adénopathies diffuses

GRADE 4

- éosinophilie importante - éosinophilie importante - lymphocytose sanguine - réactivation des virus du groupe herpes ( HHV6, EBV,CMV) ou parvovirus B19 - évolution peut être fatale ( hépatite )

SEVERITE grade 1 : 38 à 66 % des cas grade 2 : 10 à 44 % des cas SEVERITE grade 1 : 38 à 66 % des cas grade 2 : 10 à 44 % des cas grade 3 : inférieur à 6 % des cas grade 4 : inférieur à 1 % des cas

Conduite à tenir

Correct dosage of corticosteroid cream …équivalent à 0.5g de dose 1 bou de doigt … …traitement d’une surface équivalente aux deux paumes de mains du patient cad 2%de la surface corporelle Cacoub P, et al. J Hepatol 2012;56:455–63

Immédiatement après bain hydratant Comment appliquer un émollients ? Commencer par les mains, pieds, et acticulation puis les autres membres Immédiatement après bain hydratant Min 10g de crème Hydratation Exposition limitée au soleil et à la chaleur Bains à base de bicarbonate de soude ou d’amidon de blé Vêtements amples

Evolution - Régression en moins de 10 jours - Nécessité de maintenir les dermocorticoïdes et les AH1 dans certains cas - Arrêt Télaprévir : 5.8 % des cas (1 à 7%)

Conclusion - manifestations cutanéo - muqueuses fréquentes - le plus souvent modérées - induisent l’arrêt du traitement dans moins de 7 % des cas

Conclusion Les profils de tolérance du boceprevir et du telaprevir paraissent acceptables et compatibles avec une utilisation en pratique courante L’anémie est fréquente avec le BOC et le TVR Les rash sont fréquents avec le TVR En cas de doute sur la sévérité d’un rash cutané, un avis dermatologique doit être demandé en urgence Lors de l’utilisation d’une trithérapie chez les patients cirrhotiques, la surveillance clinique et biologique doit être rapprochée