Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides SFEIMA Avril 2011

Structure des phospholipides et des sphingolipides Tête hydrophile Queues hydrophobes Biosynthèse : principalement au niveau du RE mais également au niveau de La membrane mitochondriale et du golgi Catabolisme : au niveau du lysosome

Rôle des PL et SPL en physiologie Structural Membranes cellulaires Myéline Métabolisme énergétique Signalisation (Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..) Inflammation Apopotose Régulation du métabolisme (Acylation) Reconnaissance cellulaire Transport membranaire et autophagy

Maladies de surcharge lysosomales b-galactosidase Galactose Céramide GM1 Glucose GalNac Ac. Sialique b-hexosaminidase A Céramide GM2 Globoside Céramide Ganglioside- neuraminidase Céramide GM3 b-hexosaminidase A et B Céramide SO4 b-galactosidase Céramide Arylsufatase Céramide a-galactosidase SO4 b-glucosidase Céramide Gluco cérébroside Choline-P Céramide Céramide Sphingomyéline sphingomyélinase Choline-P

DHAP Glycérol CH2-O- C- CH-OH O O3P-O-CH2 NADH AcetylCoA Acyl transférase CH2-O- C- O O3P-O-CH2 CH2-OH CH-OH O3P-O-CH2 AcetylCoA Acyl transférase Lysophosphatidic acid ATP 3-Phosphoglycerol Phosphatidic acid Glycérol Phosphatidate Phosphatase CH2-O- C- -C-O-CH2 O CH2-O- C- HO-CH2 O Diacylglycérol Acyltransférase Diacylglycerol Phosphatidylcholine synthase Triacylglycerol Phosphatidylsérine synthase CH2-O-P-O-CH2 O OH CH2-O- C- NH3 CH2 Phosphatidylethnolamine CH2-O- C- O CH2-O-P-O-CH2 OH CH2 N+ CH3 Phosphatidylcholine CH2-O-P-O-CH2 O OH CH2-O- C- CH H3N+ COO- Phosphatidylsérine Décarboxylase Phosphatidylserine

LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase Biochimie LIPIN1 code pour l’enzyme Phasphatidate phosphatase enzyme Mg-dépendante Acide phosphatidic (Phosphatidate) : - Lipide de signalisation intracellulaire - Précursseur des triglycérides et phospholipides Localisation nucléaire et membranaire - Régulation de la biosynthèse des PL et TG ; lipogénèse et les lipoprotéines - Amplificateur de l’action des PPARa et de son coactivateur PGC-1a

LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase Clinique : Maladie autosomique récessive Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans (fièvre, anésthésie, jeûne…),   CPK Myopathies induites par les statines 29 patients avec rhabdomyolyse : 17 (59%) avec mutation LIPIN1 Physiopathologie importante expression de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma normal Différentes hypothèses : - Déficit en oxydation des AG (Rôle des TG) - Baisse de l’activité des PPARa

PLA2G6 : Phospholipase A2b Acyltransférase Phospholipase A2b CoA-SH signalisation: Arachidonate Phosphoinositol Acétyl-CoA Remodelage des membranes

PLA2G6 : Phospholipase A2b Biochimie PLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG libres à partir des phospholipides et lysoPL membranaires : - Rôle dans la signalisation intracellulaire : arachidonate, eicosanoïdes - Rôle dans les processus inflammatoires - Rôle dans l’apopotose

PLA2G6 : Phospholipase A2b Clinique Autosomique récessive -INAD : Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5 ans) : retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus, strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer dans globus pllidus et sub. Grise NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans) Dystonie-parkinson dopa-sensible : absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn, dépôts de fer inconstants, troubles psychiatriques : rigidité, dystonie, parkinson, Physipathologie Homéostasie et turnover des PL : accumulation anormale des PL : sphéroides Interaction avec la calmoduline, altération des voies de signalisation

PLA2G6 : Phospholipase A2b (A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B) SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy was evident in all 3 patients. Patient A showed iron accumulation in the substantia nigra and striatum on T2-weighted image of MRI Yoshino, Neurology. 2010

TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase CH2-O- C- O O-P-O-CH2 OH CH2-O- C- O O-P-O-CH2 OH O-P-O- Cytosine Ribose Phosphatidate GP synthase Phosphatidate cytidyltransférase CH2-O- C- O -CH2-O-P-O-CH2 OH HO-P-O Phspatidic acid Phosphatidyl glycerophosphate Citydyldiphosphate diacylglyderol Phosphatase O CO - CH2-O- C- O HO-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2 OH O CO O CH P O CH2 CH2 O. CH2 Cardiolipine synthase H O. C H CH2 CO O CH2 CH O. Phosphatidyl Glycerol CH2 P O O - CO O Cardiolipin Tafazzine

TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase Biochimie Cardiolipine : lipide de la membrane mitochondriale, associé aux complexes impliqués dans la synthèse de l’ATP (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase). MLCT-1: Assure la structure symétrique et la résonance électronique de la cardiolipine Source de protons Neutralisation des charges négatives pendant le transfert des électrons

TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase Clinique Chromosome X récessive Syndrome de Barth : Déficit énergétique, débute en général dans l’enfance. - Retard staturo-pondéral - Cardiomyopathie (dilatation biventriculaire) - Faiblesse musculaire - Neutropénie Association fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et hypocholestérolémie Il existe des formes atténuées voir asymptomatiques. Physiopathologie Asymétrie de la CL et perte de la résonance électronique = déficit de synthèse ATP Acide méthylglutaconique proviendrait de la fuite mitochondriale de la leucine?

TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase

Sulfatides Faty acid hydroxylase OH CoA CoA OH Galactose O-CH2-CH-CH HN-C- AcétylCoA 2-hydroxyacétylCoA O Céramide galactosyl transférase Dihydrocéramide Synthase Désaturase HO-CH2-CH-COO- Sérine palmitoyl transférase HO-CH2-CH-CH HN-C- OH CoA HO-CH2-CH-CH NH3+ OH NH3+ + L-Serine Palmitoyl CoA CoA-SH + -CH2-COO- NH3+ Glycine Alanine CH3-CH-COO- CH3-CH-CH OH CH2-CH 1-Deoxy-sphinganine 1-Deoxy-methylsphinganine D-Erythrosphingosine AcetylCoA CoA-SH O Céramide glucosyl transférase Ceramide OH Glucose O-CH2-CH-CH HN-C- O Glucosyl céramide Lactosylcéramide synthase Glucose Galactose O-CH2-CH-CH HN-C- OH O Lactosylceramide GM3 synthase OH Galactose Glucose O-CH2-CH-CH HN-C- NAcNeu O GM3

SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase Biochimie SPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à SPTLC 2 ou 3). Synthèse de novo des sphingolipides Rôle constituants des Mb, développement, signalisation Clinique : Autosomique dominante. Neuropathie axonale périphérique débutant à l’âge adulte. Perte de la sensibilité à la douleur et la température. - Neuropathie sensitive héréditaire type 1 - Neuropathie autonome type 1 Déficit sensitif distal, avec des atteinte variable des nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les atteintes neurologiques sont compliquées par des infections sévères, (ostéomyélite)

SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase Physiopathologie Mutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la perte de la spécificité de substrat. La glycine et alanine sont utilisés à la place de la sérine. Formation et accumulation de sphingolipides neurotoxiques (DSBs): 1-déoxysphingosine 1-déoxyméthylsphingosine Les DSBs interfèrent avec la formation des neurites sur des cellules in vitro.

FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Biochimie La biosynthèse de novo du céramide à partir de la sphingosine nécessite un acide gras hydroxylé par FA2H. Le céramide précurseur du galactosyl céramide et sulfatides = constituants importants de la myéline. Clinique : maladie autosomique récessive Début progressif dans l’enfance, mais également à l’âge adulte - Leucodystrophie, dystonie, paraparésie spastique (SPG35) - NBIA :neurodégénération avec dépôts de fer (globus pallidus) Ataxie, dystonie, dysmétrie, quadriplégie spastique avec signes pyramidaux. Nystagmus et strabisme acquis sont constants. Atrophie cérébelleuse. Pas de neuropathie périphérique.

FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Kruer et al; Ann Neurol. 2010

FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Physiopathologie Défaut de synthèse de la myéline, apoptose (voie des céramides) Présence d’homologie avec le domaine de la cytochrome B5-heme binding protein Expliquerait les dépôts de fer.

GM3 synthase : Lactosylcéramide a2,3 silayltransférase Biochimie GM3 synthase enzyme ubiquitaire fortement exprimée dans le SNC Synthèse du ganglioside GM3 précurseur des gangliosides complexes (GM, GD et GT), Constituants importants des membranes, rôle dans la signalisation (lipid raft). Clinique Autosomic récessive (1 seule publication avec 2 familles Amishes) Début dans les premiers jours de la vie (2 semaines – 3 mois). - Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome Crises d’épilepsie toniques et cloniques, difficile à contrôler par chimio. stagnation et régression psychomotrice. Atrophie cérébrale diffuse