Les Traitements de Substitution aux Opiacées E.LEFORT Cadre Supérieur de Santé Addictologie P.Brousse

Traitements de Substitution aux Opiacées INTRODUCTION : En France : en 2010, près de 40 000 patients traités par la Méthadone. (estimation faite à partir d’une posologie quotidienne de 60 mg/jour) 7 000 en CSST // 33 000 en ville (relais après primo-prescription). Près de 110 000 patients traités par BHD. Pour la méthadone, on peut noter une pratique de relais croissante (2 000 patients en ville en 1999 pour 33 000 en 2010). Au total, Subutex® et méthadone, c’est près de 100 000 patients qui sont traités en ville, dont une partie a été initié en centre; c’est un plébiscite pour la médecine de ville, mais aussi pour la capacité de coopération entre services spécialisés et médecine de ville pour la méthadone.

Indications préférentielles Buprenorphine Methadone Agoniste partiel avec effet plafond = risque d’overdose nul en mono-thérapie Agoniste pur = dose létale 1 mg/kg/jour pour des patients non-dépendants Effet opiacé limité : effet plafond thérapeutique (ex : douleur) Effet opiacé plus prononcé : effet dose-dépendant, climat morphinique Biodisponibilité aléatoire 15 à 60 % Biodisponibilité élevée 80 % Métabolisme peu variable Forte variation du métabolisme = pratique des méthadonémies Comprimé hydrosoluble (sublingual) = détournement par voie IV possible Sirop non injectable

Méthadone et Traitement de Substitution aux Opiacées Partenariat Public – Privé : Statut du médicament Chlorhydrate de méthadone AP-HP® : L’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, titulaire de l’AMM depuis 1995 (préparation magistrale hospitalière de 1972 à 1995). Les Laboratoires Bouchara-Recordati exploitent l’AMM depuis 1999 pour la France. Présentations: Sirop: flacons de 5, 10, 20, 40 et 60 mg Comprimés: 5, 10, 20 et 40 mg

Méthadone et Traitement de Substitution aux Opiacées Efficacité pour l’individu : Rester en vie Parvenir à l’abstinence ou à un mode de consommation stable Stabiliser sa vie sociale Améliorer sa santé physique Diminuer son activité délictueuse

Indications préférentielles de la méthadone Éléments pouvant inciter au choix de la méthadone : - Antécédents lourds de toxicomanie : poly-consommations, poly-dépendances - Période d’addiction longue - Problèmes affectifs et sociaux graves - Co-morbidités psychiatriques ou infectieuses importantes En pratique, comme le souligne la conférence de consensus, on peut déplorer que le choix d’un MSO plutôt qu’un autre se fasse en fonction du lieu dans lequel se trouve le patient, alors qu’il devrait se faire en fonction d’éléments cliniques.

Indications préférentielles de la méthadone - Pérennisation du mésusage et/ou détournement d’un autre traitement de substitution - Recherche d’effets (climat morphinique, effet de relaxation opiacée) Compulsion à l’injection (tous produits) En cas de douleur nécessitant la prescription d’un opiacé En cas d’échec avec un autre MSO

En préambule, il est opportun de rappeler que la caractéristique du quotidien d’un héroïnomane est l’alternance, plusieurs fois par jour, de pics euphoriques liés à la prise d’héroïne et de périodes de manque, rythmée par les fluctuations du taux d’héroïne dans le sang. La recherche d’une prise quotidienne ‘efficace’, mettant l’usager en situation normale pendant 24 heures est impossible dans ce cas.

A l’inverse, un traitement par la méthadone doit avoir comme conséquence la disparition des périodes de manque, sans créer de pics euphoriques. Dans ce cas, les propriétés pharmacologiques de la méthadone permettent la recherche d’une posologie quotidienne efficace, permettant au patient d’être dans un état normal 24 heurs durant

Mise en place du traitement jour Posologie de méthadone 1 30 mg 2 40 mg 3 50 mg/jour pendant 4 à 10 jours en moyenne 7 à 13 60 mg/jour pendant 5 jours 12 à 18 70 mg/jour pendant 5 jours Tous les 4 à 10 jours + 10 mg/jour si nécessaire Ceci est un schéma d’initiation standard proposé par le Dr TENORE de New-York. Il doit être adapté, notamment dans les premiers jours en fonction d’éléments que nous verrons plus loin (niveau supposé de dépendance et de tolérance aux opiacés). Cette progression est conditionnée par les propriétés pharmaco-cinétiques de la méthadone et a pour finalité, l’obtention de la posologie adaptée à chaque patient, dans les meilleures conditions de sécurité. Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division of Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

Mise en place du traitement ‘Commencer bas et augmenter doucement’ * La première prescription ne doit pas excéder 40 mg/jour L’apparition d’une forte sédation dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise de méthadone est le signe d’alerte d’un surdosage La quasi-totalité des signes physiques de manque disparaît à 40 mg/jour A partir de 40 mg, la posologie doit être augmentée par palier de 10 mg. Ces paliers doivent durer de 4 à 10 jours (nécessaires pour atteindre le steady-state), pour éviter le risque d’accumulation de la méthadone * En cas de prises connues ou suspectées de benzodiazépines et/ou d’alcool, une surveillance renforcée des effets de la prise de méthadone doit être envisagée dans les heures qui suivent (3 à 8 heures notamment). Quelques règles du même Dr TENORE; (Concernant la règle 5, la diapo suivante éclaire sur l’atteinte du steady-state). Concernant la règle 6, on peut envisager de décaler la prise de BZD par rapport à la prise de méthadone. *: Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

Mise en place du traitement Les patients pour lesquels on connaît un haut niveau de dépendance et de tolérance doivent bénéficier d’une posologie à l’induction de 25 à 40 mg/jour, et d’une adaptation de posologie par palier de 10 mg. A l’inverse, à ceux pour qui le niveau de dépendance et de tolérance est présumé faible ou difficile à apprécier, la posologie à l’induction ne doit pas dépasser 10 à 20 mg/jour, et les augmentations de posologie doivent se faire par palier de 5 mg Cette diapo apporte un complément d’information par rapport au schéma d’initiation de TENORE. Un haut niveau de dépendance peut être le fait de plusieurs situations (multiprises quotidiennes d’héroïne de ‘bonne qualité’, injecteur pluri-quotidien de buprénorphine, posologie élevée de morphine L.P., ou patients dont on connaît une prise antérieure de méthadone à l’étranger). Ceci a été souligné récemment dans une mise au point du Dr Leavitt (USA) qui rappelle notamment l’ensemble des précautions à prendre dans la phase d’initiation du traitement. Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction, Stewart B. Leavitt, on www.atforum.com

Mise en place du traitement La prise d’une dose égale de méthadone sur 3 jours (initiation ou ajustement), entraîne une augmentation progressive des taux sanguins. On comprend pourquoi, il est indispensable d’attendre au moins 3 jours avant de mesurer l’effet de cette dose de méthadone. Une augmentation trop rapide peut entraîner un risque de surdosage. D’après Preston, 1999

 Score médecin Score patient La cotation se fait pendant que le patient remplit son auto questionnaire, en l’observant sur une période de 5 minutes et non en lui posant des questions : Score patient Veuillez répondre aux questions suivantes en cochant pour chaque item la case qui vous paraît le mieux correspondre à votre état en ce moment : Pas du tout 1 Léger 2 Modéré 3 Intense 4 Extrême Je suis anxieux Je baille Je transpire Mes yeux larmoient J’ai le nez qui coule J’ai la chair de poule J’ai des tremblements J’ai des frissons chauds J’ai des frissons froids Mes os et mes muscles me font mal Je me sens nerveux J’ai des nausées J’ai des vomissements Mes muscles tressautent J’ai des crampes d’estomac Je suis à bout de nerfs SCORE TOTAL Cocher 0 si absent 1 si présent Bâillement (1 ou plus pendant la période d’observation) Rhinorrhée (3 reniflements ou plus pendant la période d’observation) Piloérection (observée sur le bras du patient) Transpiration Larmoiement Mydriase Tremblement (mains) Frissons (le sujet grelotte et se recroqueville) Agitation (changement fréquent de position) Vomissements Fasciculations musculaires Crampes abdominales (le sujet se tient le ventre) Anxiété (le sujet pianote, tape du pied, se plaint de difficultés à respirer ou de palpitations, etc) SCORE TOTAL Le score de Handelsman permet au médecin et au patient d’apprécier dans les premiers jours l’efficacité de la méthadone sur les signes physiques du manque. L’utilisation du score de Handelsman permet au patient de participer activement à l’initiation de son traitement. 

Recherche de la posologie adéquate Phase 1 : disparition des signes physiques du manque, obtenue dès les premiers jours (baillements, rhinorrhée, mydriase, larmoiement, agitation, douleurs abdominales…) Phase 2 : rechercher la réduction maximale des symptômes cliniques subjectifs (anxiété, irritabilité, réveil précoce, pulsion pour les drogues – craving…) Phase 3 : obtenir l’arrêt de la consommation d’opiacés illicites Selon Jean-Jacques Deglon, dans un travail d’analyse bibliographique sur le sujet, la recherche de la posologie adéquate doit se faire en trois phases……….. « L’usage continu d’opiacés illicites est une indication absolue à augmenter le dosage de la méthadone » * : Importance d’un dosage de méthadone individuellement adapté pour un suivi efficace des héroïnomanes polytoxicomanes, Dr Jean-Jacques DEGLON, THS 3 Nice, 15/11/1997

Posologie de méthadone et consommations d’héroïne L’objectif d’un traitement par la méthadone est une réduction, puis une abstinence aux opiacés illicites (Guidelines d’Euromethwork). La persistance d’une consommation d’héroïne est un facteur de mauvaise rétention dans un programme de maintenance à la méthadone. Mieux comprendre pourquoi des patients continuent à utiliser des opiacés pendant le traitement est essentiel. * En résumé, on peut dire que ….. Ce sont les conclusions de différentes ‘sources’ bibliographiques. …Mais aussi La ‘vision libérale’, qui consiste à dire qu’une prise récréative d’héroïne est sans conséquence sur la qualité du traitement doit être reconsidérée. Dans les études cliniques, les patients qui consomment toujours des opiacés ont des résultats moins satisfaisant sur l’ensemble des critères médico-psycho-sociaux. Le sous-dosage a pour conséquence la persistance d’un craving et des prises compensatrices d’opiacés. MAGURA and al. Pre- and in-treatment predictors of retention in methadone treatment using survival analysis. Addiction 1998, 93(1), 51-60

Adaptation de la posologie : en résumé Facteurs déterminants La situation clinique du patient ; disparition des signes objectifs et subjectifs du sevrage aux opiacés * L’absence de forte sédation dans les 3 à 4 heures qui suivent la prise L’arrêt de la consommation d’opiacés illicites Facteurs influents Les comorbidités psychiatriques Le poids des patients Les facteurs génétiques et le métabolisme Le statut sérologique pour l’hépatite C La consommation d’alcool Le niveau de dépendance Un grand nombre de facteurs détermine ou influe sur la posologie de méthadone, adéquate pour chaque patient. Nous venons de voir les facteurs qui déterminent la recherche de la posologie adaptée à chacun. Nous allons passer maintenant passer en revue les différents facteurs qui, cette fois, influent sur cette posologie.

Le taux sanguin de méthadone est augmentée dans les heures qui suivent (effet turbo). Et la posologie ne ‘tient’ plus 24 heures. En quelque sorte, le patient ‘devient’ un métaboliseur rapide.

Grossesse et méthadone La méthadone est un médicament de substitution dont l’utilisation est possible chez la femme enceinte (A.M.M.). La méthadone n’est pas contre-indiquée en cas d’allaitement. Le risque de syndrome de sevrage du nouveau-né existe et peut être facilement pris en charge. Le sevrage des opiacés pendant la grossesse, même s’il est possible, entraîne un risque important de souffrance fœtale, et ne doit être entrepris qu’exceptionnellement.

D’autres facteurs peuvent conduire à des adaptations de la posologie : La grossesse et les modifications physiologiques et métaboliques qu’elles entraînent : les femmes enceintes peuvent avoir des signes de manque, notamment pendant le 3ème trimestre. Le syndrome de manque aux opiacés peut alors avoir pour conséquence des complications maternelles et fœtales : avortement spontané, prématurité,… Les posologies doivent être augmentées, avec possibilité de bi-prise, si les symptômes persistent. *: JARVIS MAE et al., Altérations in methadone metabolism during late pregnancy. J Addict Dis. 1999; 18(4)51-60 Et comme si cela ne suffisait pas, d’autres facteurs événementiels peuvent conduire à……

Méthadone et allongement du QT Précaution : « En raison des risques de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointe), nous formulons la recommandation de ne pas prescrire un dosage entraînant une méthadonémie à 24 heures de plus de 1000 ng/ml, ce taux ayant fait la preuve de son innocuité cardiaque toutes ces dernières années chez de très nombreux patients ». Il peut être utile de préconiser un ECG à l’initiation du traitement (notamment en cas de co-prescriptions avec des médicaments allongeant le QT), ou en cas de posologie inhabituelle.   BOURQUIN et al., Méthadone à haut dosages et risque de torsade de pointe, FLYER 8, Juin 2002 Pour finir, nous rappelons cette règle essentielle de sécurité.

Les méthadonémies Méthadonémie résiduelle Signes cliniques Inf. à 200 ng/ml Signes de manque probables, inefficacité thérapeutique 200 à 400 ng/ml Peu ou disparition des signes de manque, blocage des récepteurs opiacés incomplet 400 à 500 ng/ml Optimal : habituellement plus de signes de manque, blocage des récepteurs opiacés effectif 500 à 700 ng/ml Signes de manque improbables, monitoring clinique (risque d’overdose) Sup. à 700 ng/ml Signes de manque improbables, rechercher les raisons d’une posologie/méthadonémie élevée, monitoring clinique (/OD) Ce tableau vaut pour la majorité des patients (il s’agit de méthadonémié résiduelle). Pour autant, la littérature fait état de patients nécessitant des posologies entraînant des méthadonémies supérieures à 500 ng/ml ou inférieures à 400 ng/ml pour être bien. Néammoins, un grand nombre d’étude et d’expériences cliniques valide ce taux de 400 à 500 comme étant celui que l’on retrouve chez une majorité de patients chez lesquels le traitement est efficace (amélioration médico-psycho-sociale). Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

De façon visuelle, on voit ici la différence entre une méthadonémie conséquence d’un dosage adéquat, ou conséquence d’un dosage inadéquat.

La bi-prise quotidienne Quand ?: Signes cliniques : patients hyper-sédatés dans les 3 heures qui suivent la prise, avec apparition de signes de manque avant la prise suivante Confirmation : la méthadonémie au pic est 2 fois supérieure à la méthadonémie résiduelle Même si le principe d’une mono-prise quotidienne efficace sur 24 heures doit prévaloir, il est évident que pour certains patients, la meilleure solution est la bi-prise. *: Clinical Concepts – Guidance on Optimal Methadone Dosing. Peter L. TENORE, Division OF Substance Abuse, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY. A.T.F. Volume XII-2, spring 2003

On voit clairement sur ce graphique l’intérêt d’une bi-prise quotidienne, par rapport à une mono-prise trop dosée qui génère un pic à 3-4 heures trop élevé, sans pour autant que cette mono-prise tienne 24 heures. La bi-prise dans ce cas permet de maintenir le patient dans la ‘zone de confort’, sans pic plasmatique trop élevé. On constate, que sur la courbe monoprise, la méthadonémie au pic est 2 fois supérieure à la méthadonémie résiduelle.  

Règles de prescription et de délivrance Indication : « traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés dans le cadre d’une prise en charge médicale, sociale et psychologique ». Adultes et adolescents volontaires. Posologie moyenne : 60 à 100 mg/j (en phase d’entretien). Des doses supérieures ou inférieures peuvent être nécessaires. Contres-indications : Age < 15 ans. Insuffisance respiratoire grave. Hypersensibilité à la méthadone. Traitement concomitant par un antagoniste ou un agoniste-antagoniste morphinique

Règles de prescription et de délivrance Stupéfiant - ordonnance « sécurisée » Rédaction en toutes lettres Limitée à 14 jours - non renouvelable Nom du pharmacien ou de la pharmacie Chevauchement possible si mention Prescription initiale réservée aux médecins exerçant en C.S.S.T. et aux médecins exerçant dans un établissement de santé (primo-prescripteur) Relais possible par tout médecin (médecin-relais) après stabilisation du patient - posologie modifiable (à la hausse ou à la baisse) Changement de médecin-relais possible avec nouvelle prescription d’un médecin primo-prescripteur

Règles de prescription et de délivrance DELIVRANCE A L’OFFICINE : Fractionnement par périodes de 7 jours maximum, sauf mention du prescripteur : « à délivrer en une fois » (14 jours maximum) 1ère délivrance : ordonnance du médecin du CSST ou du médecin exerçant en établissement de santé (primo-prescripteur) + ordonnance du médecin-relais. Au delà de 72h, délivrance des jours restants Original de l’ordonnance pour le patient, duplicata pour la CPAM Copie gardée 3 ans, classée par prescripteur et chronologiquement Mentions réglementaires à apposer : timbre de l’officine N° d’enregistrement à l’ordonnancier date d’exécution quantités délivrées

Interactions médicamenteuses Contre-indications strictes : SUBUTEX®, NUBAIN®, FORTAL®, REVIA®, NALOREX® Médicaments dont l’association potentialise les effets sédatifs centraux et/ou dépresseurs respiratoires : ANTI-H1 BARBITURIQUES NEUROLEPTIQUES ANTI-DEPRESSEURS TRICYCLIQUES CARBAMATES BENZODIAZEPINES ANALGESIQUES MORPHINIQUES ANTI-TUSSIFS MORPHINIQUES

En phase d’entretien, principalement : Effets indésirables Bonne tolérance globale (moins de 20 % d’effets indésirables en phase d’entretien- Swiss Méthadone report, 96) En phase d’entretien, principalement : HYPERSUDATION CONSTIPATION TROUBLES DU SOMMEIL VARIATION DE POIDS TROUBLES DE LA SEXUALITE Pour les autres effets indésirables, notamment ceux qui surviennent lors de la mise en place du traitement, se reporter au RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit).

ce qui constitue, pour cette personne, la durée optimale. Arrêt de traitement   Il est préférable que chaque personne continue à recevoir le traitement tant qu’elle en retire des avantages, ce qui constitue, pour cette personne, la durée optimale. Le traitement d’entretien à la méthadone pour une période indéfinie, ou même pendant la vie entière, est une possibilité pour certain(e)s client(e)s ou patient(e)s. Extrait de « Meilleures pratiques – Traitement d’entretien à la méthadone » Préparé par Jamieson, Beals, Lalonde & Associates, Inc. pour le Bureau de la Stratégie canadienne antidrogue Santé Canada

Arrêt de traitement Il est recommandé de diminuer les posologies de 10 mg chaque semaine, jusqu’à la posologie de 40 mg par jour, et ensuite de continuer à diminuer de 5 mg par semaine. La vitesse de réduction doit être discutée avec les patients, et les changements de posologie ne doivent pas survenir plus d’une fois par semaine. Plus la consommation d’opiacés avant le traitement est importante et ancienne, plus la probabilité de rechuter après l’arrêt du traitement est grande. Les chances de maintenir l’abstinence sont accrues pour les patients qui ont établi des liens sociaux à l’écart de la drogue, qui ont une situation familiale stable, qui ont du travail et une bonne stabilité psychologique. Extrait de ‘Clinical Guidelines and Procedures for the Use of Methadone in the Maintenance Treatment of Opioid Dependence’ (Australie). Les avis de nombreux patients et cliniciens confirment que plus la posologie quotidienne est basse, plus les paliers de réduction sont longs et difficiles à franchir. Des schémas de baisse plus progressif (5 mg/mois) peuvent être également proposés.

Le Subutex (Buprénorphine) Présentation: Comprimés non sécables de 5, 10, 20 et 40 mg en boite de 7 cps. Indications: Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opiacées dans le cadre d’une thérapeutique globale de prise en charge médicale, sociale et psychologique. Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 15 ans et volontaires. Prescription: Ordonnance sécurisée limitée à 28 jours et fractionnée à 7 jours.

Le Subutex (Buprénorphine) Contre-indications: Hypersensibilité à la Buprénorphine Enfant de moins de 15 ans. Insuffisance respiratoire sévère Insuffisance hépatique sévère Intoxication alcoolique aïgue Interactions: Alcool: majoration de l’effet sédatif. Benzodiazépines, morphiniques, neuroleptiques, barbituriques, antidépresseurs, anxiolytiques,…

Le Subutex (Buprénorphine) Effets indésirables: Insomnie, céphalées, vertiges, malaise Hypotension orthostatique Constipation, nausée, vomissement Asthénie, somnolence, sueur Surdosage: Dépression respiratoire pouvant entrainer un arrêt cardio-respiratoire Mettre en position latérale de sécurité et alerter les secours Soins intensifs: Surveillance de la ventilation contrôlée ou assistée Utilisation d’un antagoniste aux opiacées (Naloxone)