Oniris A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 18 Novembre 2014 Quelques défis à venir pour l’antibiothérapie en élevage

Des éléments de contexte Oniris

Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2012 (Anses-ANMV) % du tonnage de matière active Oniris

La diversité des espèces: les espèces de rente (millions) en France Oniris

% BOVINS 21.2 CHATS&CHIENS 2.1 CHEVAUX 1.6 POISSONS 0.5 LAPINS 7.1 OVINS&CAPRINS 7.9 PORCS 36.8 VOLAILLES 22.6 AUTRES 0.3 Ax de rente 96.1 Ax de compagnie 3.7 Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2012 (Anses-ANMV) Oniris

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris

% PREMELANGES MEDICAMENTEUX 38.9% POUDRES & SOLUTIONS ORALES 44.1% AUTRES FORMES ORALES 2.4% INJECTABLES 13.4% INTRAMAMMAIRES & INTRA-UTERINS 1.2% Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2012 (Anses-ANMV) 85% Oniris

Modalités d’intervention en antibiothérapie Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif d’animaux sains Maintien d’un état de santé Prévention d’une infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement d’animaux malades Curatif Oniris

Modalités d’intervention en antibiothérapie Oniris Prophylaxie « Prevention » Traitement collectif d’animaux sains Maintien d’un état de santé Prévention d’une infection probable Métaphylaxie « Control » Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades. Curatif + préventif Thérapeutique « Therapy » Traitement d’animaux malades Curatif TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE VOIE ORALE PRATIQUES CONTESTEES

La métaphyplaxie et les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris

Maladie Forte Charge bactérienne (site infectieux)‏ Faible Non Traitement Curatif MetaphylaxieProphylaxie Oniris Les différents moments d’intervention au cours du développement de la maladie

Animaux malades Animaux en incubation TardifPrécoce A dose identique, le traitement précoce est plus performant en termes de guérison clinique et bactériologique Forte charge bactérienne au site infectieux Faible charge bactérienne au site infectieux Traitements curatifs Les antibiotiques sont plus efficaces face à des charges bactériennes faibles Oniris

La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ? Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial Déclenchement de la maladie Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF PROPHYLAXIE Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie METAPHYLAXIE ? Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF ? METAPHYLAXIE PRECOCE Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF PRECOCE ? METAPHYLAXIS Oniris

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? 1.Si propagation horizontale d’un génotype du pathogène entre les animaux du groupe … C’EST PEU PROBABLE Dans ce cas le CURATIF PRECOCE concerne peu d’animaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE d’animaux non infectés qui n’auraient peut-être pas été malades Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation d’antibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCE sur les seuls infectés ? Oniris

Pas de symptômesSymptômes Evolution dans le temps de l’infection bactérienne MaladieSanté Déclenchement de la maladie PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF PRECOCE ? Inoculum absent ou sous contrôle Inoculum en croissance Peut-on détecter les “malades précoces” ? Oniris

Oniris

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? Oniris

Oniris

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ? La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ? 2.Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … C’EST POSSIBLE Dans ce cas le nombre d’animaux en CURATIF PRECOCE l’emporte sur ceux qui sont en PREVENTIF Oniris

Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux ARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUE METAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE BENEFICE / RISQUE ? DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS ANIMAUX INFECTES Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris

Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris

Fluoroquinolone Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Oniris

Progression of the infection Intratracheal inoculation of CFU/lung of Pasteurella multocida Early Administration no clinical signs of infection Late Administration anorexia lethargy dehydration La méthodologie Time (h) Bacteria counts per lung (CFU) Third generation FQ Marbofloxacin MIC = µg/mL MPC = µg/mL Oniris

Pour la même dose de marbofloxacine, un traitement précoce est associé avec : –une guérison clinique plus fréquente –une guérison bactériologique plus fréquente Qu’un traitement plus tardif Pour résumer Oniris

Le traitement précoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec : –une guérison clinique plus fréquente –une guérison bactériologique similaire Par rapport au traitement tardif avec une dose plus forte Pour résumer Oniris

Progression of the infection The infection model Amoxicillin MIC = µg/mL Cefquinome MIC = µg/mL Air-borne contamination of CFU/lung of Pasteurella multocida Late Treatment anorexia lethargy dehydration Early Treatment no clinical sign of infection mice observed twice-daily Beta-Lactamines Oniris

Doses mg/kg AMOX CEFQ % of sick mice with no symptom at day 7 0 Treatments of sick animals * 0 % % of mice with no symptom between day0 and day7 Early treatments of all animals * 0 % 1 Doses mg/kg The results – 1. Clinical cure * All mice died within 7 days Oniris

Doses mg/kg AMOX CEFQ % of treated mice with bacteriological cure 0 Later treatments of sick animals % of mice with bacteriological cure Early treatments of all animals Doses mg/kg The results – 2. Microbiological cure * 0 % * All mice died within 7 days Oniris

Traitements précoces versus tardifs (conventionnels) Et la flore digestive ?

Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ? Utiliser moins d’antibiotiques “bon usage veut dire moins d’usage” Echelon collectif = traiter moins d’animaux Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ? LES DOSES OPTIMALES LORS DU TRAITEMENT PRECOCE D’UN ANIMAL INFECTE SONT INFERIEURES AUX DOSES OPTIMALES LORS D’UN TRAITEMENT PLUS TARDIF REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire Oniris

La métaphyplaxie et les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris

La voie orale Oniris

Digestive tract Distal Infectious site Pathogens of veterinary interest Blood Proximal Resistant zoonotic pathogens (salmonella, campylobacter spp) Commensal flora (resistance genes) AB: Voie orale Oniris

La voie orale Peut être une voie locale –Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés : colistine La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive –Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique –Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100% Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale –Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris

Dose 15 Exposition interne Seuil toxique Seuil therapeutique Sous-exposition (échec thérapeutique, resistance) VO Sur-exposition (effets indésirables) AUC ou concentrations I.V. Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale : –Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus Oniris

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…) Oniris

La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Oniris

n = 215 Doxycycline Très grande variabilité des concentrations sanguines CMI La dose qui devrait être administrée au groupe dépend de la variabilité inter-individuelle Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Oniris

Très grande variabilité des concentrations sanguines Problèmes liés à la distribution collective par voie orale AB dans l’aliment AB dans l’eau de boisson Enjeux déterminants de l’optimisation des systèmes de distribution des antibiotiques Oniris

 Les voies orales collectives  Les pour-on d’endectocides Rque : deux situations remarquables où la dose dépend d’un comportement de l’animal, en intéraction avec des congénères Oniris

La voie orale Peut être une voie locale La fraction non absorbée expose la flore digestive Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ? Et hors de l’animal ? Oniris

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes Tube digestif: 48h Lisier: quelques semaines Pollution de l’air Bio-aérosol Pollution des sols, eau Ex:T1/2 tiamuline=180 jours Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux Oniris

Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols AntibiotiquesmatricesDégradation %Jours ChlortétracyclineFumier bovin2484 TétracyclinesPorc fumier5048 OxytetracyclineSol+contam fumier0180 OxytetracyclineSédiment, aérobiose5043 TMPlisier SulfamidesFumier/lisier028 Aminoglycosidesfumier030 Tiamuline 5026 TylosineLisier porc aérobie502 BacitracineSable fèces bovin7730 EnrofloxacineFumier bovin<156 Oniris

La métaphyplaxie et les traitements précoces Les traitements collectifs par voie orale Les formulations one-shot vs longue-action Oniris

concentrations Temps Temps “efficace” identique Seuil Pourquoi faut-il questionner les formulations longue-action ? Inoculum pathogène Flores commensales Durée d’exposition différente Oniris

concentrations Temps Seuil « one-shot » Concentration-dépendant « longue-action » Temps-dépendant « Timing » de l’intervention versus Assurance de la « couverture » Oniris Pourquoi faut-il questionner les formulations longue-action ?