FACTEURS BIOLOGIQUES PREDICTIFS DE LA SURVENUE D’UNE CIVD CHEZ LES PATIENTS EN REANIMATION AVEC UN SEPSIS SEVERE Projet préliminaire Dominique de Prost, Ludovic Drouet François Fourrier Jean-Damien Ricard Laurence Salomon Antoine Tournoys

Stade précoce : CIVD compensée ou pré-CIVD PRESENTATION D’UNE CIVD Stade précoce : CIVD compensée ou pré-CIVD Dg difficile : activation de la coagulation n’ayant pas dépassé les possibilités des inhibiteurs Stade tardif : CIVD décompensée Dg évident :  facteurs (et des inhibiteurs) de la coagulation

CIVD + CIVD - n 44 16 mortalité (%) 77 32 SAPS 22  0,9* 15  0,8 La CIVD décompensée, facteur de gravité dans le sepsis et chez les polytraumatisés elle contribue au syndrome de défaillance multiviscérale (Wheeler et Bernard, 1999) elle est un prédicteur indépendant de la mortalité chez les patients présentant un choc septique CIVD + CIVD - n 44 16 mortalité (%) 77 32 SAPS 22  0,9* 15  0,8 Fourrier et al, 1992, Chest

Hypothèse de travail Le maillon faible est le retard pris dans la délivrance du traitement Hypothèse : le diagnostic de coagulopathie au stade précoce de pré-CIVD devrait permettre d’identifier les patients susceptibles de bénéficier plus précocement des nouveaux traitements anti-inflammatoires ou anticoagulants

Etude PROWESS Etude du groupe placebo Kinasewitz et al, Critical Care, 2004 N= 840 de J1 à J7 Plaquettes, TP, TCA, D di, PC, PS, AT, IL-6 N= 403, J1, J2, J4, J5 F1+2, TAT PAI-1, TAFI, 2AP, Pgène, sTM IL -1, TNF- , IL- 8, IL-10

Etude PROWESS Résultats L ’activation de la coagulation (TAT, F1+2, D dimères) la consommation des inhibiteurs (AT, PC, PS) le potentiel fibrinolytique (PAI-1, Pgène) ont eu une évolution significativement plus favorable chez les survivants (S) que chez les non survivants (NS)

Etude PROWESS Interprétation Aucun de ces marqueurs cependant n ’était prédictif de la mortalité à J28, ni corrélé à la gravité évaluée par le score APACHE II rôle de polymorphismes génétiques dans la variabilité interindividuelle de ces marqueurs ? non pertinence des marqueurs utilisés ?

Buts du travail Objectif principal: Identifier, chez des patients hospitalisés, pour une infection sévère prouvée ou suspectée, des facteurs biologiques précoces prédictifs d’une évolution vers le stade de CIVD décompensée Objectifs secondaires: identifier des marqueurs secondaires d’évolution secondaire vers la guérison constituer une plasmathèque pour évaluation ultérieure de nouveaux marqueurs évaluer le rôle des polymorphismes génétiques dans la variabilité interindividuelle des marqueurs étudiés (sous réserve de la possibilité d ’inclure un nombre suffisant de sujets et de la conformité éthique)

Schéma de l’étude CIVD + (~ 15 %) CIVD - (85 %) Patients hospitalisés en réanimation et présentant un sepsis sévère Prélèvements entre 7h et 8h30 : 2 tubes EDTA, 2 tubes citratés à l’inclusion (J0) puis de J1 à J10 - Examens effectués j/j : TP, plaquettes, fibrinogène, D dimères  suivi du score de l’ISTH - Congélation plasmathèque - Autres examens : voir tableau valeur prédictive ? CIVD + (~ 15 %) CIVD - (85 %)

CRITERES d’inclusion de non inclusion patient hospitalisé en réanimation   38 ou  36°C + infection connue ou suspectée : présence de leucocytes dans un milieu biologique normalement stérile perforation d’un organe pneumopathie radiologique + pus syndrome associé à un risque élevé d’infection (cholangite ascendante) + au moins une défaillance d ’organes de non inclusion traitement AVK autres à définir ?

Critères de jugement Diagnostic de CIVD : il sera effectué à l ’aide du score de l’ISTH pour le dg de CIVD décompensé (Taylor et al, Thromb Haemost, 2001); Défaillance d’organe : le nombre et le type de défaillance d’organe à l’admission, au moment du dg de CIVD, à J10 seront définis par le score de SOFA Mortalité intra-hospitalière et à J28

Examens biologiques Examens usuels Examens spécialisés réalisés sur site en temps réel Examens entrant dans le score de l ’ISTH : TP, fibrinogène, plaquettes, D dimères Autres : - II, V, complexes solubles Examens spécialisés réalisés sur site en temps différé par les labos participants avec 1 seule méthode antithrombine protéine C centralisés thrombomoduline soluble TAT IL-6

Examens innovants Réalisation centralisée Polymorphismes génétiques TLR-4 NOD2/CARD15 CD14 CX3CR1 PARs autres .. Autres voie du facteur tissulaire: FT soluble, FT associé aux microparticules (MPP) voie de la protéine C : PC activée, REPCs Inflammation: P sélectine soluble, fractalkine autres..?

Nombre de sujets (base de calcul) 500 sujets avec sepsis sévère taux d’inclusion : 80 % 400 patients inclus Incidence des CIVD en cas de sepsis sévère:  15 %  60 CIVD + 340 CIVD - Etude de l’influence sur la survenue d’une CIVD d’un nombre de covariables  6 (1 covariable pour 10 évènements)

Analyse statistique Objectif principal : chez les sujets CIVD - à J0, comparaison du taux initial (J0) des marqueurs entre les sujets évoluant (CIVD+) ou non (CIVD-) vers la CIVD décompensée; ANOVA avec mesures répétées pour comparer le taux des marqueurs en fonction du temps (J1 à J10) entre les 2 groupes, avec ajustement sur le taux initial de chaque marqueur; courbes ROC: sensibilité et spécificité des marqueurs pour prédire l ’évolution vers la CIVD.

Questionnaire Site Identité du clinicien et du biologiste, Nombre annuel d’admissions en réanimation :  Nombre annuel de patients avec sepsis sévère :

Résultats attendus et perspectives L’identification, chez les sujets présentant une infection, d’un ou de plusieurs marqueurs biologiques prédictifs de l’évolution vers une CIVD permettra de sélectionner précocement ces patients pour des essais thérapeutiques avec des molécules antithrombotiques et/ou anti-inflammatoires

Points en discussion le nombre de sujets qui dépendra de la réponse au questionnaire joint les tests réalisés dont le nombre dépendra du nombre de sujets la périodicité des dosages (coût très élevé si dosage quotidien) de nombreux choix sont encore à faire