Syndrome de l’intestin irritable : physiopathologie, implications thérapeutiques Journées DES Octobre 2012

Plan Définition Physiopathologie Implications thérapeutiques Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Centrale : Mécanismes de contrôle de la douleur : médullaires ou corticaux Dysfonction du système nerveux autonome Périphérique : Troubles de la perméabilité intestinale et micro inflammation Anomalies du microbiote Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques Implications thérapeutiques Conclusion

Définition : Critères de Rome III Symptôme MAJEUR = Douleur abdominale Au moins 2 des caractéristiques suivantes : Amélioration par la défécation Modification de la fréquence des selles Modification de la consistance des selles Prévalence : 5–15% seuls 25% consultent CHRONIQUE : évolution supérieure à 6 mois RECURRENT : survenant > 3 jours par mois au cours des 3 derniers mois Sous-groupes : en fonction de la consistance des selles

Physiopathologie : Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques

Physiopathologie MULTIFACTORIELLE Facteurs Psychologiques (Epi)génétiques Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Maladie multifactorielle qui implique : Des troubles de la motricité à l’origine de troubles du transit Une hypersensibilité viscérale à l’origine de douleur, ballonnement Le tout étant en connexion étroite avec le cerveau Pouvant être favorisés par des facteurs psychologiques, (épi)génétiques Troubles du transit Douleur, ballonnement

Physiopathologie : Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques

Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Médullaire et corticale 1/2 3/trouble de l’intégration des messages sensitifs du système nerveux central supra spinal Cortex préfrontal Cortex cingulaire Thalamus Bulbe Hypersensibilité 1/sensibilisation des neurones afférents du système nerveux entérique PHYSIOLOGIE Trajet du message sensitif douloureux a point de départ digestif : récepteurs du tube digestif -> corne postérieure de la moelle -> bulbe -> thalamus -> cortex cérébral PHYSIOPATHOLOGIE L’hypersensibilité peut résulter de : - 1/sensibilisation des neurones afférents du SNE - 2/hyperexcitabilité des neurones de la corne postérieure de la moelle - 3/trouble de l’intégration des messages sensitifs du SNC supra spinal 2/hyperexcitabilité des neurones de la corne postérieure de la moelle Corne postérieure Tube digestif J Psychiatry et al. Neurosci 2001

Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Médullaire et corticale 2/2 4/inhibition des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau spinal L’hypersensibilité peut résulter de : - 4/inhibition des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau spinal J Psychiatry et al. Neurosci 2001

Hypersensibilité viscérale CENTRALE: Système nerveux autonome HYPERactivité système nerveux SYMPATIQUE HYPOactivité système nerveux PARASYMPATIQUE Système nerveux entérique : PHYSIOLOGIE Le système nerveux entérique, localisé dans la sous-muqueuse (plexus sous muqueux) et la musculeuse (plexus myentérique), régule la fonction sensitivomotrice de l’intestin et est également contrôlé par le système nerveux sympathique et parasympathique PHYSIOPATHOLOGIE Dans le SII on observe : - Hyperactivité du SNA sympathique (n splanchniques) = DOULEUR Hypoactivité du SNA parasympathique (n vague) = TROUBLES MOTEURS => Dysrégulation sensitivomotrice => troubles sensitifs et moteurs Plexus sous muqueux Ganglion sous muqueux Plexus myentérique Ganglion myentérique fonction sensitivomotrice de l’intestin Tillisch et al. Gut 2005

Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Neurotransmission de la douleur Bol alimentaire Muqueuse Cellules enterochromaffines 5HT3 RP Plexus sous muqueux 5HT 5HT 5HT Neurones extrinsèques Couche longitutinale PHYSIOLOGIE Le bol alimentaire qui arrive dans la lumière intestinale exerce une pression sur la muqueuse qui entraîne la sécrétion de sérotonine par les cellules entérochromaffines La sérotonine entre dans la lamina propria et se fixe sur les récepteurs 5HT3 des projections nerveuses des neurones primaires afférents extrinsèques L’information va jusqu’au cerveau (cf diapo 7) Douleurs Plexus myentérique Couche circulaire Douleurs Bueno et al. GECB 2009

CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Perméabilité intestinale et micro inflammation 1 Stimulus antigénique Cellules enterochromaffines Antigènes 2 activation du mastocyte CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES histamine PHYSIOPATHOLOGIE 1/Stimulus antigénique: Passage a travers la muqueuse de germes, pathogènes, toxines, allergènes 2/Activation des mastocytes 3/Synthèse d’histamine => Augmentation de la perméabilité intestinale para cellulaire => Passage excessif a travers la muqueuse de germes, pathogènes, toxines, allergènes => cercle viscieux 4/Synthèse de cytokines proinflammatoires => microinflammation => Mise en jeu de nocicepteurs silencieux et Sensibilisation des terminaisons sensitives (activation de recepteurs TPRV1, substance P, tachykinines…) par l’intermédiaires des récepteurs 5HT3 => douleurs 4 Micro inflammation 3 Augmentation de la perméabilité Altération des jonctions serrées : ZO-1, claudine, occludine 5HT3 RP Activation de nocicepteurs silencieux Sensibilisation des terminaisons sensitives Douleurs

Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Perméabilité intestinale et micro inflammation PROTEASES (Gecse et al Gut 2008) MEDIATEURS SOLUBLES (Piche et al Gut 2009) PHYSIOPATHOLOGIE : Comment expliquer les anomalies des jonctions serrées ? DEGRADATION ACCRUE PAR LE PROTEASOME (Coeffier AJG 2010) STRESS (Ait-Belgnaoui Pain 2005)

Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Le rôle du microbiote Anomalies QUALITATIVES Anomalies QUANTITATIVES Hyper expression des « Toll Like » Récepteurs 2 et 4 au niveau colique Il existe des anomalies qualitatives et quantitatives de la flore digestive En effet on peut avoir : Hyperexpression des tool like recepteurs 2 et 4 au niveau colique => synthèse de cytokines pro inflammatoires => microinflammation => Mise en jeu de nocicepteurs silencieux et Sensibilisation des terminaisons sensitives par l’intermédiaires des récepteurs 5HT3 => douleurs (cf diapo 11) CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES Micro inflammation 5HT3 RP Douleurs Belmonte-Zalar L et al. UEGW 2011

Hypersensibilité viscérale PERIPHERIQUE : Le rôle du microbiote Dysbiose Troubles du métabolisme des acides biliaires Altération de la fermentation endoluminale  Gaz Malabsorption troubles moteurs Dysbiose : 1/ Altération du processus de fermentation endoluminal => augmentation des gaz => stimule les cellules enterochromaffines => synthèse de sérotonine => troubles sensitifs via les récepteurs 5HT3 (cf diapo 10) 2/ Troubles du métabolisme des acides biliaires : Troubles de l’action des bactéries coliques (qui métabolisent les AB primaires en secondaires) => Malabsorption => Troubles moteurs Mutation TGR5 ( récepteur membranaire aux acides biliaires localisé sur le système nerveux entérique) => Troubles moteurs et sensitifs via les récepteurs 5HT4 et 3 respectivement Mutation TGR5 ( récepteur aux acides biliaires localisé sur le système nerveux entérique) => Troubles moteurs et sensitifs 5HT3 RP 5HT3 et 4 RP H Duboc et al. SNFGE 2011 C. Chassard et al. Aliment Pharmacol Ther 2012 Camilleri et al. Neurogastroenterol Motil 2011

Physiopathologie : Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques

Troubles de la motricité : Neurotransmission du réflexe péristaltique Bol alimentaire Muqueuse Cellules enterochromaffines 5HT4 RP Plexus sous muqueux 5HT 5HT 5HT Neurones intrinsèques Couche longitutinale PHYSIOLOGIE Le bol alimentaire qui arrive dans la lumière intestinale exerce une pression sur la muqueuse qui entraîne la sécrétion de sérotonine par les cellules entérochromaffines La sérotonine entre dans la lamina propria et se fixe sur les récepteurs 5HT4 +++ des projections nerveuses des neurones primaires afférents intrinsèques +++ Synthèse d’acethylcholine Initiation du réflexe péristaltique Plexus myentérique acétylcholine Couche circulaire Péristaltisme Contraction Relaxation

Troubles de la motricité Diarrhée Constipation Réponse gastro-colique ↑ ↓ Contractions segmentaires coliques Contractions propulsives coliques (CMM) PHYSIOPATHOLOGIE : dépend du type du SII Lire le tableau

Physiopathologie : Physiopathologie multifactorielle Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Facteurs psychologiques et (épi)génétiques

Facteurs psychologiques Dépressions Troubles anxieux Paniques Etats de stress post traumatiques HYPERACTIVITE SYMPATHIQUE ACTIVATION de l’axe HYPOTHALAMO-HYPOPHYSE-SURRENALE TROUBLES DE L’INTEGRATION DES MESSAGES SENSITIFS DOULOUREUX Cortisotropine releasing factor (CRF) Les facteurs psychologiques tels que la dépression les troubles anxieux généralisés les états de stress post traumatiques entrainent : une hyper activité sympathique (d’ou hypersensibilité cf diapo N°9) des troubles de l’intégration des messages sensitifs douloureux une activation de l’axe hypothalamohypophyse surrénale => synthèse CRF => Interraction avec les troubles moteurs et l’hypersensibilité TROUBLES MOTEURS HYPERSENSIBILITE

Facteurs (épi)génétiques Facteurs GENETIQUES : Polymorphismes Facteurs EPIGENETIQUES : Environnement Gènes de la SEROTONINE Gènes de l’IL10 et 6 Facteurs alimentaires, infections intestinales, stress chronique Facteurs génétiques : polymorphismes des gènes de la sérotonine et des IL-10 et -6 + Facteurs épigénétiques : environnement (Facteurs alimentaires, Infection intestinale, Facteurs stressants chroniques) => Interraction avec les troubles moteurs et l’hypersensibilité Pour information : l’épigénétique = anomalies du génome dues à l’effet de l’environnement sans celles de la séquence de l’ADN codant TROUBLES MOTEURS HYPERSENSIBILITE

Facteurs épigénétiques : facteurs alimentaires Polysaccharides et polyols mal résorbables (FODMAPS) Lactose-Fructose-Fructo-oligosaccharides-Oligo-saccharides-Polyols Reflexe gastrocolique excessif Malabsorption de ces sucres (notamment du fructose) au niveau de l’intestin grêle Les mécanismes selon lesquels certains aliments, ici les FODMAPS (Fermentable Oligosaccharides,Disaccharides, Monosaccharides and Polyols), peuvent éventuellement déclencher des symptômes de l’intestin irritable sont : un réflexe gastrocolique excessif une malabsorption de ces sucres (notamment du fructose) au niveau de l’intestin grêle => Diffusion d’eau dans le grêle (nutriments osmotiquement actifs) et Production de gaz H2O Diffusion d’eau dans le grêle H2O Production de gaz

Implications thérapeutiques : Au cerveau Nous allons voir l’ensemble des ttt en partant du milieu intra luminal pour rejoindre ensuite la muscle et le cerveau Du milieu intra luminal ------------ Au muscle

Action sur le milieu luminal : Conseils diététiques SII Constipation SII Diarrhée Enrichissement en fibres ?? Activité sportive Régimes d’éviction : discuté FODMAPS Park et al. Neurogastroenterol Motil 2006 Gibson J et al. Gastroenterol Hepatol 2010 Johannesson E et al. J Gastroenterol 2011

Action sur le milieu luminal : Correcteurs du transit Laxatifs osmotiques Ralentisseurs du transit Absorption d’eau dans la lumière intestinale Augmentation du temps de contact (colique) Augmentation du flux hydro-électrolytique (lumière intestinale -> pôle plasmatique de l’entérocyte) Ramollissement des selles Favorise l’absorption Augmente la consistance des selles Bijkerk et al. Aliment Pharmacol Ther 2004 Drossman et al. Gastroenterology 2005

Fixation des toxines microbiennes Absorption de l’eau, et des gaz Action sur le milieu luminal : Argile : Montmorillonite bedellitique = BEDELIX Fixation des toxines microbiennes non résorbées Antigènes Absorption de l’eau, et des gaz H2O 2 mécanismes : Fixation des toxines microbiennes non résorbées Absorption de l’eau des gaz => Utile dans le SII type constipation H2O Argile naturelle Ducrotte P et al. Aliment Pharmacol Ther 2005

Action sur le milieu luminal : Probiotiques ?? 1 1) Effets antimicrobiens pH Sécrétion de substances à action antimicrobienne Antigènes 2) Effets sur la barrière Réduction de la perméabilité intestinale mastocyte 2 histamine les résultats obtenus dans une étude pour posologie donnée, ou une souche particulière ne sont pas extrapolables aux autres souches ou espèces +++ cad que les probiotiques ont certains des effets cités d’autres ont d’autres effets 3 Augmentation de la perméabilité 3) Immunomodulation : Diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires Micro inflammation Moayyedi P et al. Gut 2010

Action sur le milieu luminal : Antibiotique non absorbable, la RIFAXIMINE ?? Antibiotique à large spectre : action sur les an/aérobies Gram positifs et négatifs Action endoluminale quasi exclusive Posologie : 550 mg x 3/j, 14 jours => Utile dans le SII type diarrhée Pimentel et al. NEJM 2011

Action sur l’inflammation : KETOTIFEN ?? MESALAZINE ?? 1 Stimulus infectieux Antigènes 2 activation du mastocyte Ketotifen = Stabilisateur de membrane des mastocytes => pas d’augmentation de la perméabilité et de micro inflammation Mezalazine = Antiinflammatoire => pas d’inflammation CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES histamine KETOTIFEN MESALAZINE 3 Augmentation de la perméabilité 4 Micro inflammation Klooker TK et al. Gut 2010 Corinaldesi R et al. Aliment Pharmacol Ther 2009

Action sur la sérotonine : Antidépresseurs tricycliques (1/2) Cortex préfrontal Cortex cingulaire Thalamus Bulbe Tricycliques Corne postérieure Tube digestif Lee KJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2005

Action sur la sérotonine : Antidépresseurs tricycliques (2/2) 3/ Down régulation de la quantité de la sensibilité du récepteur de la sérotonine Cellules enterochromaffines 5HT neurones extrinsèques 5HT 5HT 5HT 5HT Les antidépresseurs tricycliques inhibent la recapture présynaptique de la sérotonine élévation de sa concentration dans la fente synaptique augmentent sa biodisponibilité au niveau du site du récepteur down régulation : diminution de la quantité et de la sensibilité du récepteur de la sérotonine diminution de son effet diminution des douleurs 5HT SERT 5HT3 Rp Douleurs 1/ Inhibition de la recapture de la sérotonine 2/  de la sérotonine dans la fente synaptique

Action sur la sérotonine : Agoniste hyper sélectif 5HT4 (prucalopride) ?? Cellules enterochromaffines neurones intrinsèques 5HT 5HT Le prucalopride = agoniste hypersélectif 5HT4 => Stimulation de la motilité et du péristaltisme => Utile dans le SII type constipation 5HT 5HT4 Rp Péristaltisme Bradelette et al. DDW 2003

Action sur la sérotonine : Antogonistes 5HT3 (Alosétron) Efficace Mais effets vasculaires délétères (colite ischémique grave) (1/350 soit 0.3%)

Action sur les fibres musculaires : Antipasmodiques Diarrhée Constipation Réponse gastro-colique ↑ ↓ Contractions segmentaires coliques Contractions propulsives coliques (CMM) Les antispasmodiques activent les fibres musculaires lisses en cas de constipation et les inhibent en cas de diarrhée Régulent la motricité colique

Action sur les facteurs psychologiques Thérapie cognitivo-comportementale Hypnose Gonsalkorale et al. Gut 2003 Ford AC et al. Gut 2009

Conclusion ± ttt psychologique ± Régimes Facteurs Psychologiques (Epi)génétiques Hypersensibilité viscérale Troubles de la motricité Argile ± Antidepresseurs ± Probiotiques ± ATB Correcteurs du transit Antispasmodiques Maladie multifactorielle qui implique : Des troubles de la motricité à l’origine de troubles du transit Une hypersensibilité viscérale à l’origine de douleur, ballonnement Pouvant être favorisés par des facteurs psychologiques, (épi)génétiques Troubles du transit Douleur, ballonnement