Bases biologiques de la Curiethérapie Cours nationaux de DES de Radiothérapie oncologique Nancy – 2 au 4 février 2012 C. Hennequin, S. Rivera Hôpital Saint-Louis, Paris établissement hospitalier

Radiobiologie Etude des phénomènes biologiques apès irradiation Rx ==> Mort cellulaire Rx Particules Energie

Radiobiologie: échelle du temps Temps/sec. 10-18 10-12 10-6 103 106 109 15 min. Depôt D’énergie 10 jours Radiochimie 30 ans Réparation enzymatique Fonctions cellulaires Effets tardifs

Radiobiologie Cible des radiations: ADN Etape physique: dépôt de l’énergie dans la matière Etape chimique: création des ionisations: Sur les macromolécules De l’eau Formation de radicaux libres Attaque des macromolécules (ADN) Cible des radiations: ADN

Etape physique Représentation schématique du trajet d’un photon dans un noyau cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Lésions sur l’ADN eaq- OH° O O2- H Effets directs (60%): Radiation ionisante eaq- O H OH° O2- Effets directs (60%): Excitation/ionisation Effets indirects (40%): Radicaux libres par radiolyse de l’eau

Temps nécessaire à la réparation de 50% des léions Lésions sur l’ADN IRRADIATION: 1 Gy 10 000 Bases endommagées 1000 Cassures simple-brin 40 Cassures double-brin 5-10 min 10-15 min >50 min Temps nécessaire à la réparation de 50% des léions

Lésions sur l’ADN

Qualité de la réparation Réparation de l’ADN Qualité de la réparation Fidèle Fidèle Peu fidèle Fidèle

Principaux mécanismes de réparation de l’ADN: cassures double-brins Processus Protéines (gènes) en cause Recombinaison homologue RAD51, 52, 54, 55 et 57 RPA, BRCA1, BRCA2 Artemis Non Homologous end-joining (NHEJ) DNA-PK (Ku70, KU80, DNA-PKcs XRCC4, XLF, Ligase IV

Courbe de survie clonogénique

Courbe de survie cellulaire

Modéle linéaire quadratique: S= e-D-D2 α→lésions létales Β→lésions sub- létales a: coef de mort cellulaire par lésion létale d’emblée b : coef de mort cellulaire par accumulation de lésion sublétale a/b: dose pour laquelle il y a autant de mort dues aux lésions létales qu’au lésion sublétales Ce modèle a l’avantage de ne compter que deux paramètres et de s’adapter à un grand nombre de cas Pente initiale négative, fin de courbe monoexponentielle Pas de pente initiale: il faut une dose minimale pour entraîner la mort cellulaire: pas de lésion létale d’emblée Fin mono-exponentielle: les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées. Fin non mono-exponentielle: les dégats déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

Effet différentiel a/b = 10 La valeurs du rapport a/b correspond à la dose pour laquelle la contribution des dommages létaux et sublétaux sur la survie est équivalente a/b = 10 Tissus à renouvellement rapide Peau, Carcinomes a/b = 3 Poumon, Tube digestif, Mélanomes a/b = 1 Tissus à renouvellement lent Moelle épinière, Tissu nerveux en général

Effet différentiel et Fractionnement 4 Gy 2 Gy 2 Gy D= nd Dose SF2 SF 2x2 Gy SF 4 Gy Les études radiobiologiques ont montré que chaque fraction avait le même effet

Effet différentiel et Fractionnement 2 Gy D= nd Dose Sa Deux tissus A et B avec a/b différents Après d: on obtient Sa et Sb avec Sa > Sb Après D = nd Différence de survie: n (Sb - Sa) Sb Des petites différences de SF2 sont amplifiées Par le fractionnement

La dose équivalente biologique BED: Fowler, 1989 Pour comparer différents fractionnements On définit initialement un effet particulier E = Iso effet: fraction de cell survivantes, effet clinique, … D: dose totale; d: dose par fraction E = D ( a + bd) E/a = D [ 1 + d/ (a/b)] = BED (en Gy) BED est la dose qui produit l’effet donné en utilisant de très petites doses par fraction

Equivalence de dose On cherche la dose D’ équivalente délivrée en fractions de 2 Gy (D’ = n’.2) À la dose D= 30 Gy/10 fractions Pour la tumeur ? Pour la moelle épinière ?

Solution (a/b + d) D’ = D . (a/b + d’) BED = D [ 1 + d/ (a/b)] D (1 + d/ (a/b)] = D’ (1 + d’/ (a/b)] (a/b + d) (a/b + d’) D’ = D . Nous avons: D = 30 Gy; d’ = 3 Gy; d = 2 Gy; Nous cherchons: D’ Pour un a/b de 10 Gy: D’ = 32.5 Gy Pour un a/b de 2 Gy: D’ = 37.5 Gy

Solution… plus rapide…

Débits de dose en curiethérapie

Bas débit et Haut débit Haut débit de dose: Bas débit de dose: durée d’exposition courte comparée à la durée de réparation des lésions sub-létales < 15-20 minutes Bas débit de dose: Les lésions sont réparées pendant la durée de l’irradiation Moindre accumulation de lésions sub-létales Moindre effet biologique

Effets du débit de dose sur la survie et les DSB

Effet du débit de dose selon le type de tissu Equivalence biologique entre le bas débit de dose standard (0.5-1 Gy/hr) Et le fractionnement classique (2 Gy/fraction) α/β élevés sont moins sensibles aux modifications du fractionnement

Temps de Demi-Réparation Tissu Espèce T 1/2 (heures) Hématopoïétique Souris 0.3 Spermatogonie 0.3 - 0.4 Jejunum 0.45 Peau 1.5 Porc 0.4 + 1.2 Homme 0.35 - 1.2 Poumon Rat 1.0 Rein 1.15 Tps de demi-réparation en pratique: Tumeurs; Early-responding tissus: T 1/2 = 0.2 - 1 hr Tissus sains: T 1/2 = 1 - 3 hr Pop, Radioth. Oncol., 1996

Temps de demi-réparation et curiethérapie Plus le temps de réparation est long, plus l’effet biologique de la curieth. Est élevée Débit: 1 Gy/heure Efficacité biologique Tps 1/2 Repair a/b 5 Gy a/b 20 Gy 0.25 hr 1,2 1,1 1 hr 1,5 3 hr 2 1,3 D’après Fowler, 1988

Orton, IJROBP, 2001, 49: 183-189

Temps de demi-réparation et curiethérapie « incomplete repair model » g.D a/b BED = D . [ 1 + ] Avec: g = 2 [ 1 - (1- e -µT)/µT] /µT Et µ = Log2/ T 1/2 = 0.693/ T 1/2 D: dose totale T: durée d’exposition T ½: temps de demi réparation

Les 4 R fondamentaux de Radiobiologie Réparation (HDR, LDR) Repopulation (HDR) Après 3-4 semaines Réoxygénation (HDR) Moindre radiosensibilité des cellules hypoxiques Redistribution (LDR) Après RT: arrêt du cycle cellulaire pour permettre les réparations Arrêt en phase G2/M; à la sortie de G1; en phase S

Sensibilité aux radiations ionisantes en fonction du cycle cellulaire La radiosensibilité est variable d’une phase du cycle cellulaire à l’autre

Redistribution radio-induite dans le cycle cellulaire Arrêt en G1 (ATM - p53 dépendant) Arrêt en S (ATR dépendant) Arrêt en G2 (ATM et/ou p53 dépendant) - 1 Hr/ Gy - Nécéssaire à la réparation des aberrations chromosomiques avant le passage en mitose (Kao, Oncogene, 2001)

Bas débit de dose et Redistribution LDR ==> Lésions ADN Arrêt du cycle cellulaire en G2/M Accroissement de la radiosensibilité ++ Kal, Br J Radiol, 1972 Frindel, Cancer Res, 1972

Débit de dose et effet biologique a/b 10 Gy a/b 3Gy

HDR: Fractionnement a/b 10 Gy a/b 3Gy

HDR: Dose totale à fractionner HDR ou LDR ? HDR: Dose totale à fractionner Pour éviter un effet toxique sur les tissus sains Fractions de 5 à 7 Gy (col utérin) Tenir compte de l’ a/b du tissu considéré pour calculer les doses équivalentes (+++) Rectum : 2cc ≤ 75 Gy En bas débit Ou HDR en prenant un a/b de 3 Gy

Curiethérapie pulsée (PDR) Projecteur de source; Source MDR Schémas donnant une moyenne de 0.5 Gy/hr CLDR 0.5 Gy/ hr 1 Gy/ 2hr 2 Gy/ 4hr

Curiethérapie pulsée (PDR) Paramètres radiobiologiques Rapport a/b T 1/2 Prolifération Paramètres de curiethérapie Dose totale Durée du pulse Dose du pulse Expériences: le T 1/2 n’est pas mono-exponentiel !! Mais multi-exponentiel Modèles ???

PDR: Impact du Tps de réparation Efficacité relative REPDR/ RE LDR LDR: 0.8 Gy/Hr 20 Gy en 25 heures En fonction du protocole et du T 1/2 Sminia, IJROBP, 1998, 41: 139-150

Curiethérapie pulsée (PDR): Radiobiologie Le PDR est plus efficace si le T 1/2 est court ( < 0.5 hr) et α/β faibles Pour les tissus sains: Maintenir la dose du pulse < 0.5 Gy Dale, Br J Radiol, 1998

Curiethérapie pulsée (PDR) « effet balle de golf »

Curiethérapie pulsée (PDR) Quelques règles: 1 pulse par heure Moins de 1 Gy Durée : 10 min (MDR) Dans ce cas, équivalence avec LDR continu Sur toxicité et efficacité Brenner & Hall, IJROBP, 1991

PDR: schémas thérapeutiques

Radiothérapie externe: Curiethérapie: Conclusion Radiothérapie externe: Large volume Dose homogène Curiethérapie: petit volume Dose très hétérogène Prescription sur une isodose Dose moyenne au volume cible> à la dose prescrite

La curiethérapie à bas débit Conclusion La curiethérapie à bas débit Répartition de dose parfaite Le must en matière de conformation Permet de délivrer une forte dose rapidement Le must en matière d’accélération Permet une protection maximale des tissus sains Le must en matière d’hyperfractionnement

Conclusion La curiethérapie HDR Répond au modèle linéaire quadratique Permet une optimisation de la distribution de dose Majore le risque de toxicité sur les tissus avec un α/β faible

Conclusion La curiethérapie PDR Permet une optimisation de la distribution de dose Présente une efficacité et des toxicités comparables au LDR si l’on respecte les protocoles standard Permet une radioprotection du personnel et des patients> au LDR