Maladie de Lyme et maladies apparentées en 2013 Christian Perronne Infectiologie Hôpital Universitaire Raymond Poincaré (AP-HP) UFR des Sciences de la Santé Simone Veil Université de Versailles – St Quentin en Yvelines 92 Garches

Tique

Les larves et les nymphes peuvent passer inaperçues

Une modification écologique

MALADIE DE LYME 1975 : arthrite de Lyme, Connecticut Morsure de tiques 1982 : spirochète, Borrelia burgdorferi Maladie universelle ancienne Réservoir de germes : mammifères – oiseaux Maladie professionnelle Etiquetée d’emblée « Maladie rare »

Ötzi, l’homme des glaces du Tyrol, âgé de 5 300 ans, d’origine corse (voire sarde), avait la maladie de Lyme Nature 2012 Séquençage complet du génome de Ötzi Premier cas humain de maladie de Lyme Des travaux publiés cette semaine dans « Nature Communications » auxquels ont participé des chercheurs français du laboratoire « Anthropologie bio-culturelle, droit, éthique et santé » (CNRS/EFS/Université de la Méditerranée) révèle que Ötzi, « l’Homme des glaces » du Tyrol, serait génétiquement proche des habitants actuels de Corse et de Sardaigne. Ötzi serait aussi le premier cas humain d’infection par Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme.

EPIDEMIOLOGIE - MONDE Lyme en 2003 (pour 100 000 habitants) et Neuro-Lyme France : 9,4 0,6 Alsace : 86 à 200 10 Allemagne : 37,3 1,1 Suède : 69 11 Angleterre : 0,32 0,05 USA : 8,2 0,9 Largement sous-estimée par manque de sensibilité de la sérologie et érythème migrant retrouvé dans 50% des cas

Erythème migrant

ERYTHEMA MIGRANS Le plus souvent non diagnostiqué comme tel par les patients, leur médecin ou leur pharmacien Souvenir d ’une piqûre de tique : 31% Quand le diagnostic est fait (souvent car le patient insiste) le médecin demande à tort une sérologie de Lyme avant de traiter il prescrit une antibiothérapie trop courte (5 à 7 jours au lieu de 14 à 21 jours) et souvent à dose faible (ex. 1,5 g/j d’amoxicilline au lieu de 3 g/j)

Erythème migrant

Mini-érythèmes migrants Weber, Dermatology 2006 Diamètre inférieur à 5 cm Rarement diagnostiqués !

MALADIE DE LYME : STADES Stade 1 : Erythema migrans Stade 2 : ( quelques semaines à quelques mois ) Atteintes cardiaques méningées neurologiques, psychiatriques articulaires musculaires, osseuses, etc... Fatigue chronique, douleurs

Erythèmes migrants secondaires

MALADIE DE LYME : STADES Stade 3 : ( quelques mois à quelques années ) Atteintes : cutanées chroniques (acrodermatite chronique atrophiante, lymphocytome) neurologiques chroniques centrales périphériques névralgies psychiatriques articulaires chroniques musculaires, osseuses, etc... Fatigue chronique, douleurs (syndrome post-lyme) Syndromes auto-immuns (non reconnus)

Acrodermatite chronique atrophiante (ACA) = Syndrome de Pick – Herxheimer : Pathognomonique du Lyme

Dans les livres …

Aspects cliniques de la neuroborréliose Blanc Rev Neurol 2009 ; Blanc Med Mal Infect 2007 ; Hansen Brain 1992 ; Oschmann J Neurol 1998 Méningite aiguë (souvent étiquetée « virale ») Méningo-radiculite aiguë Radiculite (sciatique, névralgie faciale ou cervicobrachiale) Encéphalite, myélite Troubles psychiatriques Polynévrite Vascularite cérébrale, AVC Pseudo-tumeurs, pseudo-lymphome du SNC Syndrome simulant la sclérose en plaques Névrite optique Troubles du sommeil

Atteintes cardiaques du Lyme en pédiatrie Costello Pediatrics 2009 207 enfants dans le Massassuchetts 16% avec cardite Asymptomatique Bloc du 1er degré Myocardite fulminante Blocs du 2ème ou 3ème degré Insuffisance myocardique

Manifestations oculaires du Lyme Mora Int J Med Sc 2009 Uvéite Inflammation des annexes de l’oeil Névrites optiques Occlusion de la veine centrale de la rétine Troubles de l’accomodation Conjunctivite, kératite Episclérite, sclérite Rétinite, choriorétinite

Aspects cliniques de la maladie de Lyme Peut tout simuler La « Grande simulatrice » comme l’était la syphilis

Sérologie de la maladie de Lyme Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 ELISA : sonicat de la souche historique B31 de Borrelia burgdorferi Recommandations : test en 2 étapes Première étape : ELISA Si positif, confirmation par Western blot (IgM et IgG) Interdiction officielle de faire le Western blot si ELISA négatif ! Contesté dans plusieurs pays (USA, Allemagne, etc…)

Sérologie pour la phase primaire de maladie de Lyme Wormser N Engl J Med 2006 ; Wormser Clin Vaccine Immunol 2008 ; Lieber M’bomeyo Presse Med 2003 ; Assous Med Mal Infect 2007 Sérologie positive dans seulement 20 à 50% des cas Séroconversion inconstante Diagnostic : clinique à ce stade +++ Enquête auprès de MG en Alsace en 2003 : 50% pensaient qu’une sérologie positive était nécessaire pour traiter !

Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique sur la prévention de la maladie de Lyme Excellent ! En ligne sur le site du HCSP, mais … Aucune promotion officielle vers les médecins, les pharmaciens, le grand public, les salles d’attente, les chasseurs, les professions exposées, les touristes, campeurs, randonneurs, scouts, etc… Absence de signalement des zones à risque (panneaux à l’orée des forêts, etc…) A quoi bon pour une maladie rare, facilement diagnostiquée, dont le traitement est très simple et efficace !

Sérologie ELISA : sensibilité variable selon le test Marangoni J Med Microbiol 2005 3 tests ELISA du commerce différents Sensibilité pour les mêmes sérums : 36,8% à 70,5% ! De Marteno Med Mal Infect 2007 Comparaison de 14 kits ELISA pour le diagnostic de neuroborréliose Sensibilité varie de 20,9 à 97,7% ! Ang Eur J Microbiol Infect Dis 2011 Comparaison de 8 tests ELISA et de 5 Western blots Sensibilité des IgM et/ou IgG varie de 34 à 59% !

Tests diagnostiques de la maladie de Lyme Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 La précision des tests est impossible à mesurer par absence d’une référence pour étalonner Clinique non fiable Culture ou PCR peu sensible selon les tissus analysés

Sensibilité des ELISA : mesurée chez des donneurs de sang en bonne santé !!! (dans chaque région) European concerted action on Lyme borreliosis (EUCALB) Dans une zone géographique : les labos doivent tester au moins100 témoins parmi des donneurs de sang La valeur seuil du test est choisie pour éviter d’avoir plus de 5% de donneurs de sang séropositifs pour le Lyme Conséquence : pour le même patient avec les mêmes symptômes : la sérologie peut être positive à Paris ou Lille, mais négative à Strasbourg ou Limoges !

Cas confirmés de maladie Lyme à sérologie négative Plein la littérature depuis 30 ans ! Y compris dans les journaux médicaux majeurs

Immuns complexes en cause dans certains cas de fausse négativité de la sérologie Rapporté depuis plus de 20 ans dans le N Engl J Med Brunner Clin Vaccine Immunol 2006 Séquestration des anticorps dans les immuns complexes Anticorps libres à une concentration inférieure au seuil de détection par le test sérologique

Differentes espèces de Borrelia Rudenko FEMS Microbiol Letter 2009 ; Bouattour Arch Inst Pasteur Tunis 2004 ; Lopes de Carvalho Clin Rheumatol 2008 Borrelia burgdorferi sensu lato Borrelia burgdorferi sensu stricto (USA, Europe, Afrique du Nord) Borrelia afzelii (Europe, Asie) Borrelia garinii (plusieurs sérotypes) (Europe, Asie, Afrique du Nord) Borrelia valaisiana Borrelia lusitaniae (Portugal, Italie, Afrique du Nord) : vascularite Borrelia spielmanii (Pays Bas, Allemagne, Hongrie, Slovénie) Borrelia bisettii (Slovénie, Tchéquie, Amérique du Nord) Borrelia andersonii Borrelia californiensis Borrelia japonica Borrelia sinica Borrelia tanukii Borrelia turdi Borrelia carolinensis Sérologie : souvent pas de réactions croisées : Faux négatifs Tests du commerce : isolat B31 (1982)

Neuro-borréliose de Lyme Blanc Neurology 2007 Sécrétion intrathécale d’anticorps (IAI) necessaire pour confirmer lediagnostic en Europe, pas aux USA ! Sensibilité de la sécrétion intrathécale : 55 à 80% Absence de gold standard : propose des critères pragmatiques Diagnostic nécessite 4 critères : Pas d’antécédent de neuroborréliose ELISA positif dans le LCR Sécrétion intrathécale d’anticorps positive Réponse favorable à un traitement antibiotique d’épreuve +++ Pas d’autre diagnostic

Neuro-borréliose de Lyme chez l’enfant Bennet Infection 2008 (Suède) Sécérétion intrathécale d’anticorps anti-Borrelia : 71% des enfants (proportion encore plus faible aux USA qu’en Europe) Sérologie positive dans le sang : 23% des enfants !

Sérologie, PCR, culture Assous Med Mal Infect 2007 ; Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 ; Remy Med Mal Infect 2007 Sensibilité : Sérologie PCR Culture Erythema migrans 20 à 50% Peau 50 à 64% 50 à 88% Formes précoces 70 à 90% Sang 10 à 18% Neuroborréliose 42 à 90% LCR 5 à 38% 10 à 30% Arthrites 60 à 100% Liq. syn. 37 à 97% Acrodermatite chronique atrophiante 33 à 86% 60 à 90% 20 à 60%

Co-infections après piqûres de tique Wormser N Engl J Med 2006 Lyme précoce aux USA : 2 à 12% des patients : Anaplasmose granulocytaire 2 à 40% des patients : Babésiose

Maladie Lyme-like au Brésil Maganvoni et al. Signes et symptômes identiques Bactérie spiralée au microscope à fond noir (culture impossible) Non identifiée à ce jour (non Borrelia) Sérologie Lyme toujours négative

Prévention des maladies à tiques Inspection systématique après exposition éventuelle Ablation rapide des tiques sans application de produit préalable Désinfection locale par antiseptique Tire-tique ou pince à épiler Désinfecter après ablation et surveillance. Pas de souci si le rostre reste à l’intérieur.

PIQURE DE TIQUE: antibiotiques? Recommandations (conférence de consensus 2006) Habituellement non, sauf grossesse, IDP, enfant de moins de 8 ans Amoxicilline x 7 jours Doxycycline 200 mg 1 fois

Traitement de la maladie de LYME Phase primaire Durée : 14 à 21 jours Amoxicilline : 3 g/j ou doxycycline 200 mg/j (ou Céfuroxime-axétil, azithromycine) Traiter sans faire de sérologie +++

Traitement des phases tardives Durée : 3 à 4 semaines voire 3 mois selon l’atteinte (arthrites chroniques) Amoxicilline, doxycycline Ceftriaxone 2 g/j IV/IM Pénicilline G IV : 18 à 24 M UI / j Réactions d’exacerbation des symptômes (Jarish – Herxheimer)

Que faire quand les symptômes persistent ou rechutent après antibiotique ? Recommandations américaines ( IDSA) et françaises (EUCALB): Refaire 4 semaines de traitement avec une autre classe d’antibiotique et considérer une éventuelle co-infection

Polémiques (1) « Maladie psychosomatique des temps modernes inventée par internet » Importance de rechercher des anomalies objectives (Troubles cognitifs, IRM, potentiels évoqués, lymphopénie, PL) « Le Lyme guérit très vite sans rechute puisque la bactérie est sensible aux antibiotiques » Persistance des Borrelia démontrée chez l’animal et chez l’homme, même après plusieurs semaines d’antibiothérapie Rôle des co-infections ? Babesia, Bartonella,, Ehrlichia, Mycoplasma, Chamydophila, Coxiella, Toxoplasma, Rickettsia, Tularémie, etc… non évaluable de façon fiable en routine

Polémiques (2) Evaluation des antibiothérapies prolongées dans les formes chroniques : difficile Etudes ouvertes : bons résultats mais pas d’impact sur les décideurs car absence de randomisation Etudes randomisées : Si un critère de jugement précis : significatif versus placebo (mais effet transitoire) Si analyse globale (ex. échelle de qualité de vie) : pas de résultat significatif car trop vague (ne distingue pas les catégories de signes et symptômes) Exacerbations sous traitement parfois retardées, fluctuantes et/ou prolongées : interprétées comme des échecs.

Polémiques (3) Rôle des co-infections dans certains échecs Tous les patients ne réagissent pas de la même façon aux différents antibiotiques ou anti-infectieux Fréquence des échecs partiels et des rechutes Rôle du terrain génétique Influence du stress et du psychosomatique

Polémiques (4) Intérêt de l’hydroxychloroquine (Plaquénil*) : - antiparasitaire (Babesia), - fragilise les bactéries dans le phagolysosome, - action inhibitrice directe sur Borrelia Efficacité du métronidazole (Flagyl*) et du tinidazole (Fasigyne*) sur les formes kystiques de Borrelia Intérêt des autres anti-infectieux - anti-parasitaires : flubendazole (Fluvermal*), albendazole (Zentel*), méfloquine (Lariam*), artémisine, atovaquone (Wellvone*, Malarone*), ivermectine (Stromectol*), etc… - antifungiques : fluconazole (Triflucan*), griséofulvine (Griséfuline*) Intérêt de la phytothérapie

Polémiques (5) Tous ces traitements sont « à la carte » donc non évalués Risque juridique encouru car les prescripteurs Loi Bertrand : interdiction de prescrire hors AMM Problème de la surconsommation d’antibiotiques La multi-résistance ou l’ultra-résistance et bientôt la toto-résistance de certaines bactéries aux antibiotiques : problème de Santé publique majeur à l’échelle nationale et mondiale Pénurie de nouveaux antibiotiques Risque de compromettre la plus grande partie de la médecine, des soins intensifs ou de la chirurgie modernes