Déclaration spontanée en neurologie: un exemple riche d’enseignement Sophie Gautier Centre de Pharmacovigilance de Lille 2 octobre 2012

Notification spontanée Maillon essentiel du système de pharmacovigilance Notification spontanée - Description la plus complète possible d’un effet indésirable médicamenteux observé chez un patient - Par le professionnel de santé qui l’observe ou le patient lui-même Quels effets sont à déclarer ?

+++ Et pourtant… Effet indésirable Effet inattendu (B) Effet attendu (A) Habituellement connu avant la commercialisation Fréquent et peu grave le plus souvent Mentionné dans le VIDAL Effet inattendu (B) Non connu avant la commercialisation Rare et souvent grave Pas mentionné dans le VIDAL +++ Et pourtant…

EXEMPLE : natalizumab (TYSABRI) AMM aux USA dans la SEP en novembre 2004 - En février 2005 : 3 cas de LEMP dans les EC (2 DC) - Suspension du marché - Réintroduction sur le marché en juin 2006 AMM européenne : juin 2006 Plan de gestion de risque : registre des patients HAS : SMR important, ASMR III En 2012, 6000 patients traités en France Anticorps monoclonal inhibant la migration des LT

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Infection opportuniste rare due au JC virus, affection démyélinisante de la substance blanche du système nerveux central Edimark santé: P. Vermersch, O. Outteryck JC virus Localisation parieto occipitale +++

Effet indésirable « attendu » confirmé Lettre aux prescripteurs en août 2008 Effet indésirable « attendu » confirmé

Premier cas dans le Nord-Pas de Calais en 2010 Patient de 45 ans Echappement thérapeutique aux immunosuppresseurs 31 cures de Tysabri (début en janvier 2008) Dernière IRM en février 2010 - À la cure 30, troubles cognitifs sous-cortico frontaux - À la cure 31, aggravation des troubles du langage et des troubles psycho-comportementaux (frontal, troubles attentionnels, ralentissement des idées,..) - Nouvelle IRM en juillet 2010 : nouvelle lésion frontale gauche compatible avec LEMP - PCR : JC virus positif dans le LCR

Point européen sur le bon usage du TYSABRI et sur le risque de LEMP (en 2010)

Incidence des LEMP en fonction de la durée de traitement Lancet neurol 2010;9:438-46

Suivi de Pharmacovigilance En France  décembre 2010 : - 7 LEMP (après en moyenne 30 perfusions) Au niveau mondial : 86 cas de LEMP pour 72000 patients exposés

Actualisation du PGR (janvier 2011)

Dans le Nord-Pas de Calais en 2011 Patiente de 42 ans Traitement antérieur par AVONEX puis REBIF Tysabri depuis mai 2007 - Flou visuel à la 41eme perfusion - Intensification en mars puis en avril après les cures: avis ophtalmo : migraine - IRM en mai: nouvelle lésion cortico-sous cortical occipital droite; JC virus positif dans le LCR Patiente de 38 ans Pas de traitement antérieur immunosuppresseur Tysabri depuis aout 2009 - Cure 17 (décembre 2010), patiente inhabituellement irritée, IRM normale - Cure 21 (mars 2011), troubles phasiques, désorientation et déficit moteur proximal gauche - IRM en mars : nouvelles lésions au niveau frontal gauche; JC virus positif dans le LCR

Dans le Nord-Pas de Calais en 2011 Depuis mai 2011, test de recherche du JC virus dans le sang disponible (présent chez 55% pop gén.) Surveillance IRM plus rapprochée ? Patiente de 39 ans Traitement antérieur par AVONEX Tysabri depuis avril 2008 IRM en fevrier 2011 normale - Mai 2011, recherche de JC virus positive dans le sang : surveillance IRM tous les 6 mois - IRM en aout 2011 : nouvelle lésion compatible avec une LEMP - Patiente totalement asymptomatique Rapportée au CTPV d’octobre 2011

Nouvelle mise au point (Décembre 2011) Réévaluation du bénéfice/risque : favorable mais … Incidence des LEMP sous TYSABRI: - Données de PV : 1/1000 Ttt > 2 ans + immunosuppresseur : 4/1000 Ttt > 2 ans + immunosuppresseurs + JC virus positif : 9/1000 11/1000 selon la FDA

Point d’information français (février 2012) En Mai 2012, 242 cas mondiaux, 26 cas français, 52 décès

Cas clinique dans la région en avril 2012 Patient de 63 ans facteurs de risque : traitement antérieur par REBIF et AVONEX; Cure 58 en avril 2012 Dernière IRM en mars 2011 Avril 2012 : LEMP révélée par une plainte visuelle (flou, éblouissements, amputation du champ) qui a initialement été mise sur le compte d’une origine ophtalmo (symptômes depuis décembre 2011) - IRM d’avril 2012 : nouvelle lésion occipitale droite juxta corticale évocatrice d’une LEMP; JC positif dans le LCR

Cas clinique dans la région en avril 2012 Femme / 58 ans SEP, HTA, DNID Facteurs de risque : interféron de août 2004 à 2007, sérologie JC virus positif en septembre 2011 (dernier IRM en décembre 2011) 40ème perfusion de TYSABRI le 17/04/2012 - Le 24/04, dysarthrie, hémiparésie droite, somnolence, troubles de la mémoire. - Se rend deux fois aux urgences (le 24/04 et le 30/04) - Le 04/05, IRM : mise en évidence de nouvelles lésions - Prélèvement LCR le 09/05 : JC virus + Annuellement Alternative therapeutique Méconnaissance ou faux diagnostic Rapportée au CTPV de juin 2012

Bonne volonté des prescripteurs Besoin d’amélioration : Loi de renforcement du 29 décembre 2011 incluant la Directive européenne relative à la pharmacovigilance du 15 décembre 2010 Nécessité d’analyser les faiblesses du système (csq de l’affaire MEDIATOR) - Manque d’observations : échelon local - Pas d’information/communication : échelon régional - Pas de décisions : échelon national

Depuis le 1er mai 2012, ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) Objectif : Décloisonner les décisions = évaluation globale de la balance bénéfice/risque Nouvelle gouvernance (patients, élus …) Nouvelle organisation : commission du pré-enregistrement commission du suivi des produits de santé, commission des stupéfiants et psychotropes En pratique pour la pharmacovigilance : Pas de remise en question des structures régionales Réorganisation au niveau national Renforcement du système (échelon régional et national). - À l’échelon local, incitation forte (certification mais également loi HPST : éducation thérapeutique)

LE SYSTÈME DE PHARMACOVIGILANCE FRANCAISE OMS ANSM Décision Directeur général EMA Evaluation du risque Propositions de mesure(s) Commission du suivi des produits de santé (réévaluation B/R) Analyse des informations Analyse des enquêtes/suivis CTPV / Comité Technique de Pharmacovigilance CRPVs / Centres Régionaux de Pharmacovigilance Notifications Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de Santé Patients OMS : Organisation Mondiale de la Santé EMA: Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments BNPV : banque nationale de pharmacovigilance BUM : bon usage du médicament

Courriers d’hospitalisation +++ Une notification spontanée description d’un effet indésirable médicamenteux grave (hospitalisation,…) ou inattendu (non inscrit dans le VIDAL) auprès du CRPV Comporte au minimum : Un notificateur identifiable Un patient identifiable Un médicament suspect ou potentiellement suspect Un effet indésirable Courriers d’hospitalisation +++