ET COMMUNICATION CELLULAIRE MEDICAMENT ET COMMUNICATION CELLULAIRE C.L. BENHAMOU Service de Rhumatologie Unité Inserm U 658 CHR d’ORLEANS

MEDICAMENT ET COMMUNICATION CELLULAIRE Différentes phases de développement d’un médicament Mise sur le marché Suivi Réglementation Génériques – Domaine public Grandes classes thérapeutiques Effet placebo

DIFFERENTES PHASES DE DEVELOPPEMENT Recherche de molécule active : Découverte empirique Molécules d’origine végétale Screening des molécules Modélisation des molécules à screener Questions des brevets

Protection du Brevet = 20 ans

MODELISATION Un exemple : On veut bloquer un récepteur Ou se fixer sur un récepteur On connaît sa conformation stéréologique  Modélisation stéréologique « in silico »  Série de molécules à tester

SCREENING DES MOLECULES PUIS PREMIERES EXPERIMENTATIONS Sur modèles in vitro Par ex : Cellules osseuses in vitro Cellules myocardiques in vitro Cellules nerveuses in vitro Puis on retient la (ou les) molécules qui ont des propriétés intéressantes en matière d’efficacité, sans effet délétère évident

MOLECULES SELNERGY Tests biologiques Virtuels PLANTES SELNERGY : Un outil de Criblage virtuel pour la recherche de nouvelles molécules bioactives Chimiothèque virtuelle: 300 000 composés naturels HIT Ciblothèque virtuelle SELNERGY MOLECULES Tests biologiques Virtuels Bases de données cristallographiques Modélisation par homologie Alignement de séquences Bases de données relationnelles plantes-Molécules PLANTES

SELNERGY 2000 cibles biologiques. Analyse de la sélectivité. Analyse de la synergie.

Exemple 1: application de l’approche par pharmacognosie inverse

Application à la ε-viniferine (Z)-ε-viniferin (E)-ε-viniferin extraite de Vitis vinifera L. phytoalexine issue de la dimérisation du resvératrol La forme E est naturelle Pas d’activité cosmétique connue

(E)--viniferine dans le site actif de la phosphodiestérase 4

Validation in vitro 1: Binding sur les sous-types de PDE Compound Activated PDE 1 3H-cGMP+CaM Activated PDE 2 3H-cAMP+cGMP PDE 3 3H-cAMP PDE 4 PDE 5 3H-cGMP PDE 6 (Z)-ε-viniferin NA IC50 = 11.6 µM (E)-ε-viniferin 27% 30% 47% 69% IC50 = 4.6 µM 23% 17% Caféine = 1130 µM dans ce test

Validation in vitro 2: Production de TNF-alpha cellules mono-nuclées du sang veineux périphérique (PBMCs) La viniférine peut être utilisée comme nouvel agent anti-inflammatoire

RAPPORT BENEFICE - RISQUE Souci présent à toutes les étapes du développement Mais aussi rapport coût – bénéfice clinique Et coût – bénéfice… financier Problème des maladies orphelines

EXPERIMENTATION ANIMALE Premières expérimentations in vivo pour vérifier les effets préalablement testés in vitro Selon les maladies et les médicaments : rat - souris cobayes parfois lapins rarement chiens moutons singes

NOMBRE D’ANIMAUX Petits rongeurs : souvent quelques dizaines Gros animaux : nombre plus limité Souvent premières expériences sur petits groupes Puis confirmation si intéressant  Groupes plus vastes

Toxicologie et Pharmacologie chez l’animal Toxicité Fonction de reproduction Potentielle mutagenèse Potentiel cancérogène de la molécule Pharmacodynamique Intéractions médicamenteuses

Développement préclinique (animal) Toxicité à court terme Toxicité à long terme Durée environ 36 mois

EXPERIMENTATION HUMAINE Phase I : volontaire sain - tolérance Phase II : choix de dose Phase III : Etude pivot (efficacité – tolérance) Phase IV : Etudes complémentaires

ETUDES DE PHASE I Volontaire sain Jeunes – souvent étudiants Consentement éclairé Financement Première expérimentation humaine Précautions maximum milieu hospitalier Peu de centres Peu de sujets (environ 5 à 20)

Tolérance : toxicité chez l’homme Mais aussi : Buts des phases I Tolérance : toxicité chez l’homme Mais aussi : Pharmacodynamique Pharmacocinétique

Principes Phase I Souvent cross over Ou dose ranging Exception aux volontaires sains : cancérologie

PHASE II : CHOIX DE DOSE 2 ou 3 doses Versus placebo Sujets = malades Nombre de sujets = dizaines ou centaines Durée variable Rôle capital ex du tiludronate

PHASE II : CHOIX DE DOSE Notion de placebo Produit inactif Effet placebo Effet nocebo

PHASE III : ETUDES PIVOTS Toujours contre placebo Et/ou contre produit de référence Une seule dose parfois deux Nombre suffisant de malades Echantillonnage clair permettant de répondre à la question Critères idem

PHASE III : ETUDES PIVOTS Généralement multicentriques ± internationales Durée variable Etudes très encadrées

PHASE III : ETUDES PIVOTS Question principale efficacité - tolérance Décisif pour l’intérêt réel du médicament

PHASE IV : QUESTIONS COMPLEMENTAIRES Par exemple Sujet âgé Insuffisance rénale modérée Enfant - adolescent Effets complémentaires du produit Impact épidémiologique Nombre variable - durée variable Plus proche de la « vraie vie »

PHASE IV : QUESTIONS COMPLEMENTAIRES ≠ Phase IV « à l ’ancienne » Questions importantes en rapport avec la pratique courante

MISE SUR LE MARCHE AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments et des Produits de Santé Agence européenne FDA Food and Drug Administration  Soumission européenne française américaine autre

AFSSAPS AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments et des Produits de Santé Agence européenne FDA Food and Drug Administration  Soumission européenne française américaine autre

DUREE GLOBALE De la molécule à la mise sur le marché ≈ 10 ans De la mise sur le marché au générique Coûts en rapport

Coût des différentes phases de développement Phase I (quelques mois) 1 à 4 millions d’euros pour 20 à 100 volontaires Phase II (jusqu’à 2 ans) 7 à 21 millions d’euros pour 100 à 1000 participants Phase III (quelques années - 3 à 5) 50 à 100 millions d’euros pour 1000 à 5000 patients Phase IV (après l’AMM) Coût très variable non évaluable

Enregistrement Autorisation de Mise sur le Marché AMM Transparence : Amélioration du service Médical Rendu ASMR 1, 2, 3, 4 Prix Négociation en fonction de l’ASMR

Pharmaco-vigilance Recensement des évènements indésirables Rôle très important Surtout pour les accidents rares Parfois demande d’étude complémentaire

Génériques Au bout de 10 ans après l’AMM Le médicament « tombe dans le domaine public » Il peut être légalement fabriqué par qui le souhaite (de l’industrie pharmaceutique) Il porte le nom générique de la molécule. Il repasse une AMM (simplifiée)

Exemples Dafalgan Doliprane Mopral DiAntalvic Paracétamol Oméprazole Paracétamol - Dextropropoxyfène

Pour se défendre contre les génériques Autres modes de présentation Association de produits Non génériques dans l’immédiat Mais nécessité d’obtenir AMM transparence prix Ou le laboratoire lui même fabrique le générique (prolongation)

Déremboursements Moindres remboursements Médicaments classés en 3 groupes A Efficaces B Moins efficaces C Peu efficaces Avec pourcentage de remboursement en fonction Exemple : les veinotoniques

Les essais Essais contrôlés # Observation Épidémio-pharmacologie Série historique

Randomisation Pourquoi ? Diminuer les biais Quand ? Le plus tard possible à l’inclusion Comment ? Simple En bloc Stratification

L’insu ou l’aveugle Simple aveugle : seul le malade ne sait pas ce qu’il reçoit Double aveugle : le malade et l’investigateur ne savent pas Triple aveugle : malade, investigateur et analyste des données ne savent pas

Essai en ouvert Pas de traitement de comparaison Pas d’aveugle Ou Mais pas d’aveugle

Randon  Random  Randomisation Répartition aléatoire des traitements Randon  Random  Randomisation Français Anglais Français Anglais

La randomisation a pour but de supprimer ou de minimiser les biais Essais cliniques Effet mesuré = effet thérapeutique + effet du hasard + effet des biais La randomisation a pour but de supprimer ou de minimiser les biais

Randomisation Par tirage au sort Traitement imprévisible Choix du traitement indépendant de l’état du patient

Stratification  encore supprimer les biais après la randomisation Stratification par centre Stratification par sexe Age + sexe Par niveau de TA En général pas plus de deux strates

Code de randomisation Qui le possède ? Les investigateurs Le coordinateur Les centres anti-poison Le promoteur Levée d’aveugle uniquement en cas de nécessité

Événements indésirables graves Décès Événement indésirable avec mise en jeu du pronostic vital Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation Invalidité ou incapacité Tout événement indésirable grave doit être déclaré dans les 24 heures au Centre de Vigilance et au promoteur.

Pharmacovigilance après AMM Soit études phase IV Soit pratique courante Pratique courante = signalements spontanés à des centres de pharmaco-vigilance Effets des grands nombres sur les événements indésirables rares mais parfois graves Études complémentaires parfois nécessaires

La Pharmacovigilance Détection – Évaluation – Prévention des effets indésirables des médicaments Avant l’AMM : seulement essais cliniques mais profil incomplet de la tolérance Effet attendu Effet inattendu

Avant l’AMM Dans les essais, on signale TOUS les évènements indésirables, même si le rapport avec le médicament est douteux On classe rapport Certain Probable Douteux improbable

Le consentement éclairé Écrit Détaillé Très informatif Avec délai de réflexion Retrait de consentement possible à tout moment

CCPPRB Comité Consultatif de Protection des Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale Anciens comités d’éthiques Répondent des « conditions de validité de la recherche en regard de la protection des personnes »

CCPPRB Également respect du secret médical de la confidentialité

CCPPRB Composition 4 personnes de la recherche biomédicale 1 MG (dont 3 médecins) 1 MG 2 Pharmaciens 1 « éthicien » (religieux, mère de famille) 1 sociologue 1 juriste 1 psychologue 1 infirmier(e)

Missions des CCPPRB Donne son avis sur l’information des personnes incluses ou à inclure Le consentement éclairé écrit Les indemnités versées La pertinence scientifique du projet L’adéquation entres les moyens et les buts du travail L’existence d’une assurance L’ABSENCE de dangerosité inacceptable

Notion de Bénéfice Individuel Direct Etudes toujours classées avec BID sans BID Exigences plus fortes quand étude sans BID

Recommandations de groupes de travail internationaux Concernant la conduite des études dans un domaine donné Par exemple, Ostéoporose concernant la durée le nombre de malades les points de comparaison…. Osteoporosis International, 2006, 17, 1-7

CCPPRB Soumission Éventuellement aller-retours Éventuellement approbation 1 CCPPRB pour 1 étude multicentrique Au moins 1 en France pour étude internationale

Protocole thérapeutique Tout doit être écrit Rationnel Objectif principal Objectifs secondaires Critères de jugement Recrutement : Critères d’inclusion Critères d’exclusion Déroulement calendrier examens à chaque visite

Objectifs Objectif principal Objectifs secondaires Définis très clairement dans le protocole On n’a pas le droit d’en changer Pour enregistrement : objectif principal Analyse non citée aux objectifs = travail post-hoc, peu ou pas de valeur

Exemples de protocoles 2 groupes parallèles A  B  4 groupes parallèles C  Placebo 

Essai de phase III en groupes parallèles 3 conditions fortes Randomisation double insu Groupes comparables au départ Respect du double insu

Schémas plus complexes Par exemple : cross over Cross over avec wash out Plus complexe avec trois groupes

Notion de marqueur intermédiaire (surrogate endpoint) par exemple cholestérolémie Accidents coronariens Mortalité Par exemple, densitométrie osseuse Fractures ostéoporotiques

Critères d’inclusion et de non inclusion Très détaillés : Tout doit être écrit

Déclaration des personnes Se prêtant à la recherche biomédicale Volontaires sains Fichier centralisé anonymisé (CNIL)

Homéopathie Le principe est qu’une dose infinitésimale d’une produit (10-3  10-10) pourrait avoir un effet thérapeutique Pas de preuve d’efficacité basée sur des essais répondant aux exigences décrites précédemment Rôle de l’effet placebo

Phytothérapies Médecines « douces » Médecines naturelles Style de vie Relaxation – hypnose….