IRIS D’ORIGINE INFECTIEUSE AU COURS DE L’INFECTION VIH Olivier Lortholary, M.D.; Ph.D Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker-Enfants malades, Université Paris V Centre National de Référence Mycologie Antifongiques, Unité de Mycologie Moléculaire, CNRS FRE2849, Institut Pasteur

Definition de l’IRIS Nouveaux signes cliniques compatibles avec une réponse inflammatoire Au cours de la reconstitution immunitaire/contrôle virologique suivant initiation des ARV hautement actifs ± cultures microbiologiques négatives Absence de nouvelle infection opportuniste, de cancer lié au VIH ou d’une pathologie induite par médicament Wislez Am J Respir Crit Care Med 2001; Jenny-Avital CID 2002; Shelburne AIDS Rev 2003; French AIDS 2004; Shelburne AIDS 2005

IRIS compliquant une infection à mycobactéries Présentations atypiques de MAC : LOCALISEES Associée à restauration d’une HSR aux antigènes de MAC/MTB (restauration d’une réponse cutanée à tuberculine) Fièvre, lymphadénite, infiltrat pulmonaire, masses inflammatoires, pyomyosite, abcès cutanés : MAC & TB Abcès cérébral, épanchement pleural, HSM, ascite pour TB Rarement rapporté avec autres mycobactéries (BCG, M. leprae, M. simiae) Inflammation granulomateuse + nécrose Le plus souvent durant 3 1ers mois (3 semaines pour TB) de HAART

Abcès pancréatique isolé à Mycobacterium simiae : manifestation inhabituelle de l’ IRIS Marrache et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2004

Incidence de l’IRIS compliquant une cryptococcose en France Parmi 240 patients traités par HAART inclus dans une cohorte : 10 ont développé un IRIS durant 239 personnes-années de suivi (incidence estimée [95% CI] de 10/239 = 4,2 [2,2 – 7,8] pour 100 personnes-années Délai médian entre cryptococcose et initiation de HAART : 12 jours [-39 à +60j] Délai médian entre initiation de HAART et IRIS : 8 mois [2 – 37 mois] Lortholary et al. AIDS July 2005

Cryptococcose révélatrice d’une infection VIH : CD4+ < 7/µl : Analyse multivariée des facteurs associés à la survenue d’un IRIS compliquant une cryptococcose Fongémie initiale : OR: 6.1 [1.1-35.2] Cryptococcose révélatrice d’une infection VIH : OR: 4.8 [1.0-21.7] CD4+ < 7/µl : OR: 4.0 [0.9-17.2] Initiation des HAART ≤ 2 mois après diagnostic : OR: 5.50 [1.0-29.6] [95% CI]

Nouveaux nodules pulmonaires au cours de l’IRIS compliquant une cryptococcose

Prise de contraste anormale au cours de l’IRIS compliquant une cryptococcose

Histopathologie de l’IRIS associé à C. neoformans Granulome avec levures phagocytées (HES x 400) Zone de nécrose (PAS x 200)

IRIS à Herpès virus CYTOMEGALOVIRUS VZV HSV Rétinite chez patients sévèrement immunodéprimés Uvéite retardée Vitréite, papillite, oédème maculaire cystoïde, membranes fibrovasculaires Inflammation majeure avec réponse T CD8 CMV spécifique VZV Fréquence d’infection à VZV augmentée rapidement après introduction ARV Augmentation du nombre de T CD8 : facteur de risque de zona métamérique Parfois kératite/myélite HSV Susceptibilité génétique ? : hommes africains avec ulcération chronique pénienne

Facteurs de risque des IRIS infectieux Infection active/organismes non-viables (disséminée : MAC/TB/cryptococcose) T CD4 < 50/mm3; patients naïfs Initiation précoce des ARV hautement actifs Décroissance rapide de la charge virale VIH-1/augmentation des CD4 Gènes de susceptibilité Infections à herpes virus : HLA-A2, B44, -DR4; IL12B-3’ UTR*1 (codant IL-12 p40) Mycobactéries : TNFA-308*1; IL6-174*G Mécanisme pathogénique différent : Réponse HSR : mycobactéries et champignons Virus : réponse T CD8 Breton CID 2004; French AIDS 2004, Shelburne AIDS 2005, Lortholary AIDS 2005

Conclusion IRIS = nouvelle entité clinico-pathologique compliquant une infection opportuniste chez les patients immunodéprimés A différencier d’une rechute [microbiologique] Réponse granulomateuse ± nécrose : probablement reliée à une réponse Th1 Liée aux ARV hautement actifs au cours de l’infection VIH Survient dans un sous groupe de patients Peut nécessiter traitement anti-inflammatoire Conséquences dans pays en voie de développement ?