Place des androgènes dans la DE M.Saadi 16ème congrès de La SMS Marrakech Novembre 2013

Considérations de base

Effets physiologiques de la testostérone chez l’homme adulte Reproduction Spermatogenèse Régulation gonadotrope Pilosité - Peau Pilosité corporelle masculine Cheveux Séborrhée - Acnée Anabolisme Masse et force musculaire Masse osseuse Stimulation de l’erythropoïèse Trophicité des organes génitaux Épididymes Vésicules séminales Prostate Verge Système nerveux central Libido Humeur Fonctions cognitives Orientation dans l’espace

Testostérone et fonction sexuelle chez l’homme Sont dépendants de la testostérone: Le désir et excitation sexuelle La fréquence de l’activité sexuelle Les érections spontanées (nocturnes et matinales) à un moindre degré érections psychiques La fréquence des actes sexuels aboutissant à l’orgasme et à l’éjaculation

Effet de la castration chez l’animal Diminution de la taille de la verge Change le comportement sexuel Réduit la fonction érectile Chez l’homme Baisse de libido et DE

Manifestations cliniques du déficit androgénique chez l’homme adulte Symptomes ↓ Force musculaire et/ou de l’endurance ↓ travail et/ou performances sportives ↓ Taille, atcd de fractures ↓ Pilosité pubienne et axillaire ↓ force physique ↓ intérêt sexuel et du désir ↓ rigidité des érections Fatigue, lassitude, manque d’energie, irritablité, humeur dépressive ↓ bien être, joie de vivre Perturbations du sommeil Sueurs, bouffées de chaleur Signes ↓ masse et Force musculaire ↑ adiposité viscérale Densité osseuse basse (ostéoporose) Fractures vertébrales et du col du fémur ↓ pilosité pubienne et axillaire Humeur dépressive ↓ volume testiculaire Gynécomastie Anémie normocytaire normochrome Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99

Activité Sexuelle de l‘Homme Agé Etude MSAM-7 14,000 hommes âgés de 50 à 80 ans 10 8.8 8.8 8.3 7.9 7.8 8 Nombre de RS par mois 7.4 6.8 5.9 5.9 6.0 6 4.9 5.0 5.0 4.8 3.7 3.6 4 3.3 3.0 2.8 2.5 2.6 2 US FR DE IT NL SP UK 50-59 60-69 70-80 R.Rosen. Eur Urol 2003.

Érections et hypogonadisme Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans Les érections nocturnes sont androgèno-dépendantes Les érections induites (vidéo érotique) ne sont pas androgéno-dépendantes Une stimulation sexuelle intense peut compenser le déficit en testostérone Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647 Testo=0,62±0,15 ng/ml

Baisse significative de testostérone > 30 ans Age , testostérone et DE Baisse significative de testostérone > 30 ans El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006

Androgènes et vieillissement

Dechaud H et al Clin Chem 1989;35:1609-1614. Téstostérone totale et biodisponible 9% 34% Dechaud H et al Clin Chem 1989;35:1609-1614.

Evolution des hormones stéroïdes avec l’ âge Perte du rythme nyctéméral Production asynchrone de GnRH Baisse de E2 biodisponible Augmentation de SHBG Baisse de testostérone Baisse de testostérone biodisponible Maintien des taux de DHT Baisse de DHEA surrénaliènne

“back-door pathway” Conversion directe possible de la Progestérone en DHT sans passage par la Testostérone

Association significative entre testostérone basse et DE sévère El-Sakka et al. J Urol. 176: 2589-2593, 2006

Effects de la baisse de testostérone sur le tissu pénien Apoptose de cellules musculaires lisses Adipose et fibrose du corps caverneux Réduction de l’ expression du NOS Baisse du flux artériel entrant “ corrélation entre Tetostérone libre et vasodilatation caverneuse” “ Un mois de traitement compesateur = 27% d’augmentation du flux artériel caverneux “ La testostérone plasmatique augment plus si pas de DE 15% contre 49%” Fuite veineuse massive Réponse excessive aux médiateurs de vasoconstriction Réduction du gène de PDE5 et de l’expression protéique Activation de l’aire paralymbique du SNC avec la testostérone

Sécrétion pulsatile altérée 36 ans 65 ans LH LH testostérone testostérone Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68

Réponse au GnRH : non-augmentée et retardée jeune Agé Winters et al., J Clin Endocrinol Metab, 1982;55:560

Effet de la sexualité sur la testostérone Chez l’homme : augmentation de la testostérone pendant un film érotique. Stoléru et al. Psychoneuroendocrinology, 1993 ; 18 : 205-218

Effet de la sexualité sur la testostérone Masturbation

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962 « Déficit » Testostérone < Valeur limite inférieure de la normale des hommes jeunes Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962 Études Transversales Diminution de la Testostérone avec l’âge Deslypere & Vermeulen, J Clin Endocrinol Metab, 1984;59 :955-962

Baltimore Longitudinal Study of Aging Étude longitudinale Diminution de la testostérone avec l’âge Baltimore Longitudinal Study of Aging Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731

Pourcentage d’hommes ayant une testostéronémie totale < 3ng/ml Le pourcentage d’hommes hypogonadiques augmente avec l’âge 37 % 22 % 7 % < 1 % Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826

Effets des maladies âge maladies n=18 m=22 ans n=22 m=51 ans n=27 Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263

La baisse de DHT par Dutastéride donne une DE malgré une testostérone élevée Roehrborn et al. Urology 60: 434–441, 2002.

La DHT est l’hormone de l’érection Lugg et al. Endocrinology 136: 1495-1501, 1995.

Prévalence de l’hypogonadisme chez l’homme en DE Chez l’homme en DE : Pas de corrélation entre T.libre / T. totale et désir sexuel La testosterone seule corrélée à la qualité et la quantité de érections nocturnes La DE sévère et probablement liée à une testostérone libre basse . Le traitement de l’homme eugonadique est sans effet sur la sexualité Le traitement de l’hypogonadique est plutot mitigé ++++ Martínez-Jabaloyas et al. BJU 97: 1278–1283 2006

Traitement de DE par compensation androgène (Méta analyse) JAIN et al. J Urol. 164: 371-375, 2000

L’effet traitement de hypogonadique est mitigé Erections matinales Fonction érectile Rapports sexuels Motivation sexuelle Satisfaction sexuelle Pensée Sexuelle Erection parfaite Sans effet sur l’eugonadique

La Testosterone améliore la réponse aux PDE5- chez les patients en DE et … Hypogonadisme DALA Eugonadiques non répondeurs aux PDE5- Améliore le désire sexuel Performance orgasmique Augmente le flux artériel pénien Patients avec associations morbides Transplantés rénaux IRC en dialyse Diabète de type II

Options thérapeutiques de la DE (2) Traitement curatif – Sexothérapie – Réduction des facteurs de risque – Substitution androgénique Traitement symptomatique –First line: traitement oral PDE5- –II ligne : PGE1 et vacuum –III ligne : chirurgie

Contrindications de l’androgénothérapie Contrindications formelles: Cancer prostate Cancer sein Polyglobulie Insuffisance cardiaque sévère A n’utiliser que sous surveillance stricte : Symptomatologie du bas appareil urinaire Syndrome des apnées du sommeil Hyperlipidémie Hyperprolactinémie insuffisamment contrôlée (IC ED, Paris juillet 1999)

Les précautions d’emploi des androgènes Les apnées du sommeil Exacerbations nécessitant parfois un traitement par pression positive. Risque élevé chez les obèses et I Resp Chronique. Favorise la polyglobulie par stimulation de l’EPO : NFS / 6mois pendant 2 ans puis annuel Réduire les androgènes à partir de 52% et stop à 55% d’hématocrite ( Matsumoto 2002).

En pratique, quel traitement ? Les injections IM douloureuses mais toutes les 2-3 semaines . grande fluctuation des taux de testostérone, Le pic précoce souvent supra-physiologique et retour rapide en zone de l’hypoandrogénie. Résultat : gynécomastie douloureuse après injection Sauts d’humeur et de libido …

Impact de la testostérone sur la réponse au sildénafil ( I I E F ) Fonction érectile Fonction orgasmique ** *** ** p < 0.03, *** p < 0.01 (Shabsigh et al, AUA 2003)

Rôle du TRT de la DE par testostérone Satisfaction sexuelle Fonction érectile La normalisation de testostérone améliore à court terme la foction érectile et la satisfaction Mulhall et al. UROLOGY 63: 348–353, 2004.

En faveur de l’Androgenotherapie chez les hypogonadiques en DE et non répondeurs aux PDE5- Rosenthal et al 2003: Sildénafil (80 patients, testosterone < 4ng/ml chez 24 (30%) Amélioration érections 92% après association d’un gel de T Kalinchenko et al 2003: Sildénafil (120 diabetiques, testost. plus basse que celle de répondeurs ) Amélioration des érections chez 70% après association d’undecanoate de T Yassin et al 2003: non réponse au Tadalafil ( 69 ♂ age moyen 59 ) 52% à 65% après imprégnation 4 à 10 semaines de T OVERALL THESE STUDIES TEND TO SUPPORT THE BENEFICIAL EFFECT (SEE TITLE); However the cohorts werre small, the significances were borderline, and clearly confirmation is needed in studies with larger cohorts. But that should already incite you to determine serum testost in your patients non responders to PDE 5 inhib, and in case of low or low normal lavel a trial of testostérone therapy is justified. The Guay study was esp interst as concerns simultaneous tt of hypogonad . There are presently other st supporting rather objectiv ……. Low or low normal:SUPPORTING RATHER OBJECTIVELY

En Pratique Troubles de l’érection + testost basse : essayer d’abord 3 mois de testostérone 50% seult seront améliorés Mais auront alors retrouvé fonction érectile spontanée Si résultat insuffisant associer après 3 mois le PDE5- Face à non réponse au PDE5- , doser testost, et si basse : essayer d’associer testo >2 mois Associer testost. à inhib PDE5 peut être utile en: Restaurant la libido Améliorant efficacité inhib PDE5 Améliorant les symptomes extra-sexuels de l’hypogonadisme Si resultat satisft après assoc inhib PDE5 se posera ensuite Q faire un essai arrét testost

Androgénothérapie et Prostate Dépister un cancer prostatique : Toucher rectal Dosage du PSA Echographie prostatique dans le suivi. Biopsie prostatique ? Périodicité des bilans : avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …

Evolution du PSA en traitement androgène prolongé

Recommandations L’hypogonadisme est une maladie (GradeA). Traiter toujours après bilan +++avec préférence pour les produits à 1/2vie courte (grade C) . Aucune indication de HCG , DHT , DHEA ,Anti oestrogène ou inhibiteur de l’aromatase C. Wang, E Urol 2009

Conclusion Pourquoi dépister et traiter l’hypogonadisme ? Il est présent chez 15% des ED > 50 ans (0,8%<50 ) Normaliser le Tx de testostérone est seul capable de restaurer les érections spontanées C’est aussi le seul moyen de retrouver la libido Le traitement améliore les autres paramètres du DALA L’association avec les PDE5- traite l’aspect vasculaire et endocrinien L’ADK associé est souvent agressif (Gleason)et de mauvais pronostic( nomogrammes) Park K, et al. BJU Int. 2005;95:366-70.2. Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172;658-63.