Classification histologique- voies de cancérogénèse Marie-Aude Le Frère-Belda Anatomopathologiste Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

Cancers de l’endomètre Epidémiologie Cancer gynécologique le plus fréquent en France 5ème rang des cancers chez la femme Incidence: 6500 nouveaux cas estimés en 2010 Post ménopause (âge moyen au diagnostic 68 ans) Survie globale à 5 ans : 76% Survie à 5 ans pour un stade localisé (70% des cas): 95% Nombre de décès secondaires à un cancer de l’endomètre en 2010: 1900

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre? Aspects histologiques différents Grades histologiques différents pour un type histologique donné Anomalies moléculaires différentes selon l’histologie Pronostic différent Prise en charge thérapeutique différente

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre? Prise en charge thérapeutique déterminée en fonction du risque de récidive Risque de récidive dépend: Du type histologique Du grade histologique Du stade (classification FIGO 2009)

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre? Exemple : 3 groupes à risque différents déterminés pour les tumeurs limitées au corps utérin (classification de l’European Society for Medical Oncology (ESMO), 2009) avec un traitement adapté à chacun des groupes

Comment classer les cancers de l’endomètre

Classification histologique (OMS modifiée, WHO) Adénocarcinomes endométrioïdes Villoglandulaires Sécrétoires À cellules ciliées Avec différenciation malpighienne Adénocarcinomes séreux Adénocarcinomes à cellules claires Adénocarcinomes mucineux Carcinomes épidermoïdes Carcinomes de type mixte Carcinomes indifférenciés

Classification histogénétique (basée sur des données clinico-pathologiques, moléculaires ou génétiques) Type I Type II Adénocarcinomes endométrioïdes Adénocarcinomes mucineux Adénocarcinomes séreux Adénocarcinomes à cellules claires Carcinosarcomes

Classification histogénétique Caractéristiques Type I Type II Répartition 70-80% 20-30% Terrain Excès d’oestrogènes exogène ou endogène (obésité) Absence d’excès oestrogénique Statut ménopause Pré et péri-ménopause Post ménopause Précurseur Hyperplasie atypique Carcinome intra-épithélial Grade histologique Bas Elevé Invasion myométriale Variable, souvent superficielle Variable, souvent profonde Type histologique ADK endométrioïde ADK séreux ADK à cellules claires Evolution Indolente Agressive

Classification histogénétique Caractéristiques Type I Type II Caractéristiques moléculaires Positivité des RO et RP Inactivation de PTEN (50%) Instabilité des microsatellites (20-40%) Mutations de Kras (15-30%) Mutations β-caténines (20%) Aneuploïdie Mutations de p53 (80-90%) Surexpression de HER2 et de EGFR Inactivation de p16 (40%) Mutations de E-Cadhérine (60-90%)

Adénocarcinomes de l’endomètre Macrocopie

Adénocarcinome de l’endomètre Macroscopie

Adénocarcinomes de l’endomètre de type I

Adénocarcinomes endométrioïdes Aspects cliniques >75% des carcinomes de l’endomètre Surviennent essentiellement après la ménopause, âge moyen:59 ans Rares avant 40 ans (1-8%); cancers alors de bas grade et peu invasifs. Parfois contexte de maladie des ovaires polykystiques. Souvent révélés par des métrorragies et rarement asymptomatiques Diagnostic cytologique peu fiable Diagnostic histologique (curetage, biopsies)

Adénocarcinomes endométrioïdes Histologie

Adénocarcinomes endométrioïdes Grade (OMS) <5% de zones tumorales solides Grade 2 6-50% de zones tumorales solides Grade 3 >50% de zones tumorales solides Les territoires de différenciation malpighienne ne sont pas comptées comme des zones solides. En cas d’atypies nucléaires marquées les lésions sont surgradées.

Adénocarcinomes endométrioïdes Grade (OMS)

Adénocarcinomes endométrioïdes Histologie Inflexion malpighienne Embole tumoral

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Mutations de PTEN Anomalie génétique la plus souvent retrouvée dans les ADK endométrioïdes (30-54%) PTEN code pour une phosphatase qui est impliquée dans la régulation, en particulier via AKT, d’une voie de signalisation intervenant dans la prolifération cellulaire et l’apoptose

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Mutations de PTEN (suite) Retrouvées dans les 3 grades des ADK endométrioïdes Retrouvées dans 20-48% des hyperplasies endométriales sans et avec atypies Auraient un rôle important dans la survenue des hyperplasies de l’endomètre mais ne seraient pas impliquées dans leur progression vers un ADK

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Mutations PIK3CA (sous-unité catalytique de PI3K) Retrouvées associées ou non à une mutation de PTEN Rares dans les hyperplasies complexes avec atypies (contrairement aux mutations de PTEN) Présentes dans 40% des ADK endométrioïdes Retrouvées dans les 3 grades Mutations p53 Rares dans les ADK endométrioïdes (10%) Retrouvées essentiellement dans les grades 3 (50%)

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Instabilité microsatellite Elle correspond à des modifications de longueur dans le tissu tumoral de séquences DNA courtes répétées appelées microsatellites comparativement au tissu normal du patient. Elle s’observe lorsqu’il existe une altération des gènes (mutation ou hyperméthylation du promoteur) codant pour des protéines intervenant dans la réparation des mésappariement des bases pendant la réplication du DNA DNA mismatch repair genes : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Elle contribue à la tumorigénèse

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Instabilité microsatellite (suite)

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Instabilité microsatellite (suite) Syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal carcinoma) mutation germinale d’un gène MMR 20% des cancers endométriaux sporadiques Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 le plus souvent (avec absence d’expression en IHC) Parfois retrouvée dans l’hyperplasie endométriale atypique associée au cancer Il a été décrit des hyperméthylations de MLH1 dans des hyperplasies complexes atypiques sans instabilité microsatellite.

Syndrome de Lynch Cause la plus fréquente de cancer endométrial familial Mutation germinale d’un gène MMR (MSH6, MSH2, MLH1, PMS2 par fréquence décroissante) Transmission autosomique dominante Le plus souvent : carcinomes endométrioïdes Plus rarement :carcinomes à cellules claires ou carcinomes indifférenciés Discuté pour les carcinomes séreux et carcinosarcomes. MSI HNPCC Lynch

Syndrome de Lynch A rechercher chez les patientes<50 ans quel que soit l’âge chez une patiente dont un apparenté au premier degré a été atteint d’un cancer colorectal ou du « spectre HNPCC » (endomètre, intestin grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire) Immunohistochimie=test de screening (sensibilité:91% et spécificité:63% pour la détection MSI si les 4 marqueurs sont utilisés) Si IHC anormale (perte d’expression nucléaire avec témoin interne positif) : recherche MSI et recherche de mutation ou d’hyperméthylation des gènes MMR 1/5 à 1/3 des carcinomes endométrioïdes présentent une perte d’expression des protéines MMR Cas sporadiques: le plus souvent hyperméthylation du promoteur de MLH1 HNPCC: mutations de MSH6, MSH2, MLH1, PMS2 Souvent perte en couplet de l’expression protéique (MLH1 avec PMS2 et MSH2 avec MSH6)

Immunohistochimie MLH1 non exprimé MSH6 exprimé

Adénocarcinomes endométrioïdes Anomalies moléculaires Mutations de KRAS 10-30% des cancers endométriaux Dans les 3 grades Dans l’hyperplasie endométriale complexe avec atypies Mutations de CTNNB1 (code pour la β-caténine) 15-20% des carcinomes endométrioïdes

Adénocarcinomes de l’endomètre de type II

Adénocarcinomes de type séreux Caractéristiques 1 à 10% des K de l’endomètre Surviennent typiquement après la ménopause plutôt 7O ans Pas de contexte d’hyperoestrogénie le plus souvent Macroscopie : utérus souvent petit et atrophique avec une tumeur bourgeonnante ou parfois un polype

Adénocarcinomes de type séreux Caractéristiques Microscopie: architecture souvent papillaire avec importantes atypies nucléaires et parfois des calcifications Autre composante tumorale souvent associée Carcinome intra-épithélial souvent associé Tendance à une infiltration myométriale profonde et à de nombreux d’emboles tumoraux lymphatiques Stade clinique souvent déjà avancé avec des métastases ovariennes, péritonéales et ganglionnaires Tumeurs agressives (33 à 50% de survie au stade I)

Adénocarcinomes de type séreux Histologie

Adénocarcinomes de type séreux Histologie Carcinome intra-épithélial

Adénocarcinomes de l’endomètre de type II Anomalies moléculaires Mutations de p53 Dans 90% des ADK séreux Dans 75% des carcinomes intra-épithéliaux En IHC: 75% des ADK séreux ont une surexpression de p53 (accumulation de la protéine p53 suite à la mutation) Les autres n’expriment pas la p53 (protéine tronquée ou changement conformationnel secondaires à la mutation mais non détectables en IHC) Inactivations de p16 En IHC: marquage intense et diffus

Adénocarcinomes à cellules claires Caractéristiques 1-6% des cancers de l’endomètre Age: après la ménopause vers 70 ans Macroscopie: non spécifique Microscopie: cellules claires car cytoplasme contient du glycogène (PAS +) Architecture papillaire, tubulo-kystique ou solide, grade nucléaire élevé Infiltration myométriale souvent importante Fréquence des emboles tumoraux intra-vasculaires Tumeurs agressives

Adénocarcinomes à cellules claires Histologie

Conclusion Classification des carcinomes de l’endomètre en 2 groupes (type I et type II) est pratique mais un peu rigide Formes histologiques mixtes (séreux et endométrioïdes) Carcinomes à cellules claires appartiennent au type II mais ont des propriétés cliniques, IHC et moléculaires distinctes des carcinomes séreux Caractéristiques moléculaires hybrides entre les 2 types

Conclusion X Matias-Guiu, J Prat. Histopathology 2013, 62, 111-123