Aspects cliniques et thérapeutiques de l’hémophilie Prise en charge en urgence Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie Hôpital Edouard Herriot Pavillon E Lyon

Généralités

Transmission Anomalie du gène sur le chromosome X Expression chez les garçons Conduction chez les filles 70 % : antécédents d'hémophilie dans la famille 30 % : mutation de novo apparue chez la mère ou l'enfant

Mécanisme VIIIa Sous - endothelium FT KHPM XIIa XII XIIa KHPM VII VIIa Plq XIa XI PK IX IX VIIIa IXa K IXa VIIIa X X Xa Va Xa VIII II Va V II Ca++ Cofacteur Thrombine Proenzyme Fibrinogène Fibrine Enzyme

Diagnostic biologique TCA : test semi analytique Dosage spécifique du facteur VIII ou IX Diagnostic différentiel Maladie de Willebrand : TS ou PFA 100 Dosage du FvW: Ag Rco Interaction VIII-Will

Manifestations hémorragiques spontanées Les hémarthroses (70%) Articulations cibles : Coude – Genou-Cheville Moins fréquemment : épaule -hanche

Manifestations hémorragiques spontanées Les hématomes (10/20%) Localisations dangereuses : Pronostic vital : crâne - plancher de la bouche - cou- psoas Pronostic fonctionnel : creux poplité - fesse ou aine - avant bras - paravertébral Les hémorragies majeures (5 /10 %): intracraniennes - digestives… Traumatismes + chirurgies + extractions dentaires

Complications de la maladie Arthropathie chronique Due à la fréquence des hémarthroses Hypertrophie synoviale Destruction articulaire Traitement spécifique Pseudotumeurs

Complications dues au traitement Inhibiteurs = Anticorps anti facteur Infections virales VIH : 40% des hémophiles nés avant 1985 VHC : 70 à 80% des hémophiles

Les moyens thérapeutiques Les moyens locaux Compression locale Produits hémostatiques (thrombase-coalgan) Traitement antifibrinolytique (Exacyl®)

Les moyens thérapeutiques Concentrés de facteurs VIII ou IX d ’origine : plasmatique recombinante Complexe prothrombinique activé Facteur VII recombinant DDAVP

Traitements associés Traitement antalgique Traitement anti inflammatoire Kinésithérapie

Principes thérapeutiques Toujours le plus rapidement possible après un accident hémorragique spontané ou provoqué Fréquence et durée du traitement variable en fonction de la sévérité des accidents hémorragiques

Principes thérapeutiques Type de traitement : A la demande Prophylaxie Tolérance immune Traitement curatif et préventif : Traumatisme Chirurgie Extraction dentaire

HEmophilie SOins Rhône-Alpes HESORA HEmophilie SOins Rhône-Alpes PRISE EN CHARGE EN URGENCE DES PATIENTS HEMOPHILES Référence : Version : 1 Emetteur : HESORA Date d’application : Page : 1/7 Visas des responsables Noms / prénoms Poste Date Visa Rédacteurs Partie médicale ARNUTI Brigitte LIENHART Anne REYNAUD Jacqueline Praticien hospitalier H Valence Praticien hospitalier Hj Lyon Praticien hospitalier Hj St Etienne Partie pharmaceutique CHAMOUARD Valérie MANGIER Anne CHAUVET Corinne Praticien hospitalier Pharmacie Lyon Praticien hospitalier Pharmacie Chambéry Praticien hospitalier Pharmacie Approbateurs 1er niveau BERGER Claire GAY Valérie NEGRIER Claude Praticien hospitalier Pédiatre St Etienne Praticien hospitalier Hj Chambéry PU-PH Hj Lyon 2ème niveau MEUNIER Sandrine Attachée Pédiatre Lyon FINALITE Assurer une prise en charge adaptée des patients hémophiles dans un contexte d’urgence dans l’ensemble des établissements de soins de la région Rhône-Alpes assurant les urgences. DESTINATAIRES La procédure est destinée aux médecins urgentistes des établissements de soins habilités à accueillir les urgences en Rhône-Alpes.

Patient présentant un syndrome hémorragique et qui se dit hémophile Demander la carte ou le carnet d’hémophile Document présent ou interrogatoire fiable (nom du produit utilisé, quantité perfusée/injection, fréquences des injections) Pas de document Et interrogatoire non fiable Prélever 2 tubes citratés pour recherche Anticorps anti Facteur (VIII ou IX), NFp et groupage et RAI si hémorragie grave Prélever un bilan de dépistage : TP, TCA, Fibrinogène (2 tubes citratés) Si possible temps d’occlusion plaquettaire NFp, Groupage, RAI Prévenir le pharmacien de l’établissement SANS ATTENDRE Administrer le concentré de FVIII, FIX Résultats Normaux Prévenir le médecin d’astreinte en hémostase Résultats anormaux Prise en charge habituelle d’un patient sans problème hémorragique Appeler l’astreinte d’hémostase

 GESTES ET TRAITEMENTS CONTRE-INDIQUES CE QU’IL NE FAUT PAS FAIRE Faire attendre un hémophile ou Attendre le résultat d’un examen morphologique ou biologique avant de traiter Sauf si suspicion d’anticorps anti facteur En cas d’urgence vitale, ne pas attendre que le produit habituellement utilisé par le patient soit disponible Les ponctions autres que veineuses périphériques sans correction du déficit par du facteur anti hémophilique Les voies veineuses centrales si possible Les injections intramusculaires La prise de température rectale L’acide acétylsalicylique et dérivés ou les anti inflammatoires non stéroïdiens La mobilisation brutale d’un membre Les contentions circulaires complètes

 GESTES ET TRAITEMENTS INDIQUES CE QU’IL FAUT FAIRE Toujours prélever un dosage de facteur et une recherche d’anticorps anti facteur avant toute perfusion de facteur anti hémophilique En cas d’urgence vitale, injecter le produit équivalent disponible sur place Pour une première injection privilégier un produit recombinant Toujours substituer en cas de traumatisme important (crânien, vertébral, abdominal) MIEUX VAUT SUBSTITUER PAR EXCES Corriger le déficit de la coagulation avant tout examen complémentaire (radio, écho, TDM) Toujours substituer avant un geste invasif (suture simple, PL, ponction artérielle, endoscopie) Toujours faire une compression des points de ponction (10 minutes+pansement compressif)

CLASSIFICATION DES ACCIDENTS HEMORRAGIQUE SELON LE NIVEAU DE LA SUBSTITUTION CHEZ UN HEMOPHILE SANS INHIBITEUR Hospitalisation Nombre d’injections Niveau hémostatique à atteindre Posologie en Facteur Anti hémophilique 1ère injection Durée du traitement Hémophile A Hémophile B Minimes Epistaxis Gingivorragies Hématurie microscopique* Chute de dent de lait Paracentèse Myélogramme NON 0 à 1 injection Traitement local +++ Hyper hydratation Exacyl (ampoules buvables)… En 2ème intension après traitement local 20 UI/kg 30 UI/kg Mineurs Hémarthrose Hématurie macroscopique* Entorse, luxation bénigne Plaie cutanée à suturer Plaies buccales (frein langue ou lèvres) Brûlures (selon étendue et degré) Ponction Lombaire Ponction artérielle (gaz du sang) Fibroscopie, endoscopie avec ou sans biopsies Sondage urinaire Extractions dentaires A discuter avec le médecin spécialiste en hémostase Traitement local +++ (glace par ex) Et 1 à 3 injections 30 % à 50 % 20 UI/kg 40 UI/kg Modérés - Sévères Entorse, luxation Hématémèse, rectorragie, hémoptysie Trauma, hémorragie ou chirurgie abdominale Hémarthrose volumineuse et hyperalgique Drain thoracique, cystocath, néphrostomie… Hématome de localisation dangereuse (cou, base de langue, creux poplité, loge de l’avant bras) Hématome du psoas** OUI 2 injections/j 10 jours 50 à 80% 80 UI/kg Graves / risque vital AVP même bénin Perte de connaissance Traumatisme crânien ou rachidien Polytraumatisé Fracture Hématome intracrânien Infection cérébro-méningée Trauma ou corps étranger intra oculaire 2 à 3 injections/j 21 jours 80 à 110% 50 UI/kg 100 UI/kg *L’hématurie est une contre indication à l’utilisation de MINIRIN ou d’antifibrinolytiques * *l’hématome du psoas peut engager le pronostic vital par l’anémie aiguë dont il peut être responsable.

Cas particuliers 1 Hémophile A ou B avec Anticorps inhibiteur 1 - Hémophile A ou B avec Inhibiteur titré à moins de 5 unités Bethesda : On pourra la plupart du temps utiliser du facteur VIII ou du facteur IX à doses adaptées en fonction du titre de l’inhibiteur (à voir impérativement avec un médecin spécialiste en hémostase), ou du FEIBA ou du NOVOSEVEN aux doses indiquées ci-dessous. 2 - Hémophile A ou B avec Inhibiteur titré à plus de 5 Unités Bethesda ASSURER SI POSSIBLE LA PREMIERE INJECTION AVANT TOUT EXAMEN COMPLEMENTAIRE OU TOUT TRANSPORT DU PATIENT (cf stock d’urgence détenu sur place) TOUT TRAITEMENT DOIT ETRE OBLIGATOIREMENT DISCUTE AVEC UN MEDECIN SPECIALISTE EN HEMOSTASE Hémophile A ou B  FEIBA : 80 U/kg IVD en 20 à 30 min ou  NOVOSEVEN : 90 à 120 µg/kg IVD en 5 à 10 min Si vous ne disposez pas de FEIBA ou de NOVOSEVEN, il est inutile si le patient a un inhibiteur titré à plus de 5 UB, de passer du facteur VIII ou du facteur IX qui sera totalement inefficace. Dans ce cas, s’il s’agit d’un accident sévère ou grave, prendre contact avec le centre spécialisé le plus proche pour un transfert du patient le plus rapide possible.

Cas particuliers 2 Hémophile A mineur (Facteur VIII >5%) Si le patient est connu comme bon répondeur à la desmopressine-DDAVP (exiger un document, carte ou carnet d’hémophile), on peut utiliser ce produit (qui libère les réserves de facteur VIII de l’organisme), dans le traitement des accidents hémorragiques : MINIRIN : 0.3 µg/kg dilué dans 50 ml de sérum physiologique à passer en IV en 30 min OCTIM spray : si poids < 50 kg 1 pulvérisation intra nasale Si poids > 50 kg  2 pulvérisations intra nasales A renouveler si besoin toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours Respecter une restriction hydrique de 500 ml (20 ml/kg pour les enfants) dans les 12 h qui suivent chaque utilisation

LISTE DES PRODUITS ANTI HEMOPHILIQUES DISPONIBLES EN FRANCE FACTEUR VIII Récupération Nom commercial Origine théorique FACTEUR IX Nom commercial Origine théorique Factane (LFB) Plasmatique 2 Betafact (LFB) 1 Monoclate (Aventis) Mononine (Aventis) Recombinate (Baxter) Recombinant Benefix (Baxter) 0.7 Kogenate Bayer (Bayer) AUTRES PRODUITS Helixate Nex Gen (Aventis) Feiba (Baxter) Refacto (Wyeth) Novoseven (Novo) Récupération : 1 UI/kg de produit augmente le niveau plasmatique du taux de la récupération. Exemple : si la récupération est à 2 ceci veut dire que 1 UI/kg de produit injecté, augmente le niveau plasmatique de 2 % /ml.

ERREURS TECHNIQUES A EVITER LORS DE LA PERFUSION Tout flacon entamé doit être utilisé en entier. NE RIEN JETER. Lors de la reconstitution des facteurs, ne pas secouer les flacons ! La formation de bulles entraîne une perte de produit Ne pas diluer le produit dans un autre solvant que celui présent dans le kit. Ne pas transférer dans une dans une poche vide ou pleine.  Une fois les facteurs en perfusion, ne pas les mélanger avec d’autres produits ou médicaments sur la même voie. Ne jamais passer de cristalloïdes (ELOHES®, VOLUVEINE® …) avec les facteurs de coagulation. Ne pas passer de RINGER® sur la même voie que le facteur de coagulation ; ne pas l’utiliser en grande quantité. Reconstituer tous les flacons en même temps (ET PAS : «  je passe un flacon, j’attends, j’en reconstitue un autre » …) Ne pas oublier d’utiliser les aiguilles de transfert et les aiguilles filtre. Toujours prélever le bilan de coagulation sur le côté opposé au facteur antihémophilique et toujours en ponction directe.

COORDONNEES REGIONALES ANNECY : ETS Annecy- 1 ave du Tresum 74000Annecy - Dr Pascale LACOMBE - Dr Monique LAUBRIAT –Tel : 04 5045 49 12 ANNEMASSE : ETS  - Route de Taninges 74100 Annemasse – Dr Xavier COURSIERE – Tel : 04 50 37 20 22 BOURGOIN /VIENNE : CH Bourgoin Jallieu - Dr Bernard RIVOIRE - Tel : 04 74 27 30 99 ou CH Vienne : Tel : 04 74 31 32 69 CHAMBERY : Centre des Hémophiles – CHG Chambéry –Dr Valérie GAY –Tel : 04 79 96 56 65 ou 04 79 96 56 67 GRENOBLE : Centre d’Hémophilie – CHU de Grenoble – Pr Benoît POLACK, Dr Gilles PERNOD, Dr Claire BARRO – Tel : 04 76 76 54 87 LYON : Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie - Tel : 04 72 11 73 38 - Hôpital E Herriot Pr Claude NEGRIER, Dr Anne LIENHART, Pédiatre : Dr Sandrine MEUNIER Urgences pédiatriques Hôpital E Herriot : 04 72 11 03 74 Laboratoire d’hémostase - Hôpital E Herriot – Tel : 04 72 11 73 78 - Dr Yesim DARGAUD, Dr Lucia RUGIERI, Dr Marie Christine TRZECIAK Hôpital Debrousse service d’hématologie : Docteur Anne DURIN, Pr Yves BERTRAND – Tel : 04 72 38 57 57 , Urgences pédiatriques : 04 72 38 57 45 Astreinte nuit, week-end et jours fériés : Laboratoire d’hémostase - Hôpital Cardiologique – Dr Patrick FFRENCH, Dr Michel HANSS, Dr Jean VIAL, - Dr Lucia RUGIERI, Dr Marie Christine TRZECIAK, Dr Anne LIENHART, Pr Claude NEGRIER : Tel : 04 72 35 70 00 SAINT ETIENNE : Service de Pédiatrie – CHU St Etienne - Dr Claire Berger - Tel : 04 77 82 80 24 (HJ) ou 04 77 82 86 55 (Dr BERGER) Laboratoire d’hématologie CHU St Etienne – Dr Jacqueline REYNAUD - Tel : 04 77 82 83 19 VALENCE : CH Valence – Dr Brigitte ARNUTTI - Tel : 04 75 75 72 42