12/10/2010 09h-10h30 DCEM1 Pharmacologie Semestre 1 Pharmacologie du système cholinergique Dr Eric Pussard

Système cholinergique Loewi 1926 Mise en évidence du 1er neuromédiateur Système cholinergique Effets muscariniques : • reproduits par la muscarine (Amanita Muscarina) • abolis par l’atropine (Atropa Belladona)  Stimulation du système parasympathique Effets nicotiniques : • reproduits par la nicotine •abolis par les curares / ganglioplégiques  Stimulation des ganglions autonomes  Stimulation des muscles volontaires  Sécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale

Système cholinergique SNC Cortex Noyaux gris centraux Ganglion sympathique parasympathique Ad Nad, Da ACh Médullo surrénale Récepteurs Nicotiniques N Nicotiniques muscariniques M Voies parasympathiques Cœur, muscle lisse, glande Récepteurs présynaptiques Muscariniques inhibiteurs Voies sympathiques Cœur, muscle lisse, glande Voies motrices Muscle strié

Synapse cholinergique Acétylcholinestérase acétate Pseudocholinestérases non spécifiques Hémicholinium ө choline Alimentation Synthèse (glycine) Récepteurs post-synaptiques - Muscariniques M1  M5 - Nicotiniques Plaque motrice Nm Ganglionnaire Nn ACh VOC Ca++ + Toxine Botulique ө ACh AcCoA Récepteurs Présynaptiques M2 (inhibiteur) ө

Les récepteurs muscariniques Cœur  dépolarisation lente diastolique Chronotrope – Dromotrope - Ouverture de canaux potassiques hyperpolarisation Protéine Gi/Gk Protéine Gq PLC   IP3  Ca++ CALMODULINE Cœur  Ca++ Inotrope - Adénylate Cyclase  AMPc  PKA  Muscles lisses kinase des MLC MLC phosphorylées  Contraction Cellules sécrétrices  des sécrétions Cellule endothéliale NO synthétase libération de NO

Propriétés muscariniques de Ach  Cœur M2 (Oreillette et nœud auriculoventriculaire) . Chronotrope - permanent  de la pente de dépolarisation diastolique lente du nœud sinusal . Dromotrope - ralentit la conduction auriculo ventriculaire  blocs de conduction . Inotrope –   Qc   Pression artérielle

 Vaisseaux  Muscles lisses M3 Poumon contraction bronchique Ca++ NO synthase M1 Cellule endothéliale Guanylate Cyclase relaxation GMPc Pas d’innervation (pas de tonus) Récepteurs endothéliaux  V/D  Vaisseaux M1 Ca++ contraction Poumon contraction bronchique M3 : directe M4 : inhibition de la dilatation induite par les 2+ Intestin contraction des fibres longitudinales relaxation des sphincters  du péristaltisme Vessie Contraction du muscle lisse (détrusor) relaxation du sphincter vésical (trigone)  vidange  Muscles lisses M3

p  Œil M3   Sécrétions M1 - Contraction du sphincter irien - Contraction des muscles ciliaires Accommodation maximale Spasme de l’accommodation p  Œil M3 - Contraction du sphincter irien  myosis actif - bronchiques : mucus et électrolyte (asthme) glandes sécrétrices digestives (salivaires, pancréatiques) sécrétion acide de estomac (activation de la pompe à protons) sudorale, lacrymale…   Sécrétions M1

 Système nerveux central action modulatrice de l’excitabilité neuronale : M2 – M4 Diencéphale, cortex :  mémoire,  cognition,  apprentissage,  vomissement Noyaux gris centraux :  la libération de dopamine  Effets toxiques muscariniques apparition rapide (15-30 min) - myosis - bradycardie, hypotension - sudation - nausées, vomissements - encombrement bronchique - confusion mentale, coma Tt symptomatique + anti-cholinergique Anamita Muscaria

Récepteurs nicotiniques  Récepteur canal cationique  Pentamérique  17 sous-unités différentes  plus de 10 combinaisons Acétylcholine Nicotine  Potentiel d’action axonal PPSE Exocytose des neuromédiateurs  neuronaux SNC Ganglions mixte Antagonistes  ganglioplégiques Plaque motrice  musculaires Potentiel d’action sarcolemmal Contraction muscle squelettique Antagonistes  curares

Plaque motrice  Axone Fente synaptique Plaque motrice Récepteurs muscariniques Présynaptiques facilitateurs  Acétylcholine Fente synaptique 100 fois + d’ACh que dans ganglions Acétylcholinestérase Na+ Récepteurs nicotiniques Postsynaptiques Nm CONTRACTION Entrée de Na+  dépolarisation « locale »  recrutement de canaux Na+-voltage dépendants Si le potentiel seuil est atteint : potentiel d’action  contraction Plaque motrice

Effets pharmacologiques nicotiniques PA gg p + gg  NI  Effets périphériques Stimulation - ganglions parasympathiques Hypotension transitoire  motilité gastro-intestinale Stimulation sphère urogénitale  sécrétions: salivation - ganglions sympathiques tachycardie HTA - transmission neuro-musculaire  fibrillation des muscles striés Fasciculation, contraction musculaire  paralysie / dépression respiratoire  Effets centraux Récepteurs nicotiniques  Libération DA, NA, Sérotonine  vigilance, éveil  performances cognitives (attention, mémoire, temps de réaction)  humeur, anxiété , sensation de relaxation   ventilation : polypnée  appétit

Agonistes des récepteurs muscariniques

2 types d’Agonistes parasympathiques  p+ directs  Stimulation directe des récepteurs Muscariniques Nicotiniques Esters de la choline acétylcholine +++ +++ métacholine +++ − Alcaloïdes Muscarine +++ - Pilocarpine +++ ( oeil) - Nicotine - +++  p+ Indirects  Inhibiteurs des cholinestérases fixation sur l’acétylcholinestérase  renforcent l’action de l’Ach Réversibles rapidement (10 min) lentement (30 min-6 h) Irréversibles : organophosphorés insecticides (diclorvos Vapona) gaz de combat (tabun, sarin) Antidote : pralidoxime Contrathion Néostigmine PROSTIGMINE Pyridostigmine MESTINON Rivastigmine EXELON

Indications  Glaucome Deux types de glaucome : - Défaut résorption antérieure humeur aqueuse   pression transmurale = Ischémie  Glaucome Deux types de glaucome : - angle ouvert :  perméabilité du trabeculum - angle fermé :  angle irido-cornéen Humeur aqueuse Trabeculum Canal de Schlemm Procès ciliaires Iris Cristallin Médicaments et l’angle irido-cornéen : angle : . p+  myosis et contraction des muscles ciliaires . résorption  et  la tension intra-oculaire  angle : . p-  mydriase et relâchement des muscles ciliaires . résorption  contre indication dans le glaucome Myotiques parasympathomimétiques pilocarpine (0,5 à 4%) carbachol

 Troubles gastro-intestinaux et vésicaux Iléus paralytique (constipation de l’alité) Atonie vésicale postopératoire (sans obstacle)  Péristaltogènes : Pyridostigmine MESTINON  Myasthénie - M. autoimmune ± tumeur bénigne du thymus (15%) - Ac anti-récepteurs nicotiniques musculaires Altération de la transmission synaptique cholinergique - diminution des récepteurs fonctionnels ou - inhibition de l’interaction Ach-récepteur Thérapeutique anti-cholinestérasique . néostigmine (Prostigmine®) . pyridostigmine (Mestinon®) . ambemonium (Mytelase®) + thymectomie, plasmaphérèse Turn over 5-7 j 2 j

 Maladie d’ALZHEIMER : - 2 types de lésions cérébrales Plaques séniles : dépôts extracellulaires d’une protéine (peptide β-amyloïde) Dégénérescence neurofibrillaire : accumulation de filaments anormaux constitués de la protéine (τ) phosphorylées.   des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal (hippocampe et neo-cortex)  Perte de la mémoire et des capacités cognitives Anticholinestérasiques donépézil (Aricept®), galantamine (Reminyl®) rivastigmine (Exelon®) amélioration globale, du comportement et des gestes quotidiens effets indésirables  digestifs (nausées, perte d'appétit, diarrhées)

 Nicotine et addiction Noyau accumbens Aire tegmentale ventrale α4β2 Up-régulation par la nicotine DA Système limbique Émotion, plaisir Dépendance Compulsion Syndrome de manque 1-Circuit de la récompense 2-Varénicline CHAMPIX Agoniste partiel des récepteurs α4β2  stimulation nicotinique partielle et prolongée  réponse dopaminergique centrale atténuée (35 à 60%)  limiter le manque Antagoniste des récepteurs α4β2  Blocage de la stimulation par la nicotine  Réduction des effets de récompense

Antagonistes des récepteurs muscariniques

Atropine Atropa Belladona  Effets Pharmacologiques  Cardiovasculaires - Coeur : tachycardie Vaisseaux : pas de tonus cholinergique  Muscles lisses  Effet antispasmodique Œil : . mydriase passive . cycloplégie  pression intra-oculaire  CI glaucome - Bronches : bronchodilatation - Intestin :  péristaltisme  constipation Vessie :  contraction du détrusor,  tonus sphinctérien : rétention d’urine surtout si obstacle  CI adénome prostatique  Sécrétions  sécrétions salivaires, gastriques, bronchiques, lacrymales et sudation  Effets toxiques  "délire atropinique" SNC - excitation, hallucinations, vertiges, désorientation, - hyperthermie, dépression des centres vasomoteurs ( PA)  coma

 Utilisations thérapeutiques - Mydriatique (collyre) action longue : chirurgie ophtalmologique - Cardiologie (IV lente) bradycardie sinusales, BAV, choc vagal - Antispasmodique (SC) douleurs, spasmes, hyperpéristaltisme du tube digestif, des voies biliaires ou urinaires - Pré-anesthésie (SC) prévention des manifestations vagales (bradycardies lors de l’induction) - Antidote (IM) des médicaments anticholinestérasiques (insecticides organophosphorés et gaz de combat)  effets secondaires - sécheresse de la bouche et de la peau, - constipation, rétention urinaire - tachycardie, - mydriase et cycloplégie  Contre-indications - glaucome - adénome de prostate - myasthénie

Substances apparentées à l’atropine  Bronchodilatateurs - Asthme (aérosol et spray) bromure d’ipratropium (Atrovent®) oxitropium (Tersigat®) non résorbés par les muqueuses ( Pas de CI) moins efficace que les 2-stimulants - Rhinorrhées (Sol. Nasale)  Antispasmodiques  Digestifs et urinaires  coliques hépatiques, néphrétiques, colopathies, dysménorrhées - Atropiniques  CI idem atropine Clidinium + anxiolytique (LIBRAX®) Dihexyvérine SPASMODEX* Scopolamine (SCOBUREN®)  soins palliatifs - Mixtes  CI idem atropine Tiémonium (Visceralgine®) - Non atropiniques  musculotrope (Ca ++)  pas de CI phloroglucinol (SPASFON*), pinavérium (DICÉTEL*), mébévérine (DUSPATALIN*) trimébutine (DEBRIDAT*)  à visée vésicale  instabilité vésicale, incontinence Toltérodine DÉTRUSITOL* Oxybutynine DITROPAN*, Trospium CERIS* Solifénacine VESICARE*

Mouvements incontrôlés  Antiparkinsoniens Substance noire Striatum thalamus DA Ach GABA Mouvements contrôlés Mouvements incontrôlés - tremblements Triade - rigidité - akinésie Substance noire Striatum DA Ach L DOPA - Cibles thérapeutiques Inhibiteurs enzymatiques MAO-B et COMT  Anticholinergiques Agonistes dopaminergiques L DOPA + Inhibiteur Dopa Décarboxylase périphérique (Carbidopa)

 Antinaupathiques  Mydriatiques  Antisécrétoires  Antiparkinsoniens anticholinergiques trihexyphénidyle Parkinane*, Artane*, tropatépine Lepticur*, bipéridène Akineton* - Réduction de l'hyperactivité cholinergique striatale - Action préférentielle sur la rigidité et le tremblement CI : idem atropine . Indications :  Efficacité limitée en monothérapie (+ L-DOPA)  Traitement des syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques  Mydriatiques durée d'action qui est d'environ 1 h Tropicamide MYDRIATICUM* Cyclopentolate SKIACOL*  Antisécrétoires pirenzépine (Gastrozépine®) abandon  Antinaupathiques "mal des transports" scopolamine (Scopoderm®)

Antagonistes des récepteurs nicotiniques

Blocage de la transmission neuromusculaire (Claude Bernard 1856) Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuromusculaires : les Curares Blocage de la transmission neuromusculaire (Claude Bernard 1856) Relâchement musculaire pendant les interventions chirurgicales Evolution progressive de la curarisation : - paires crâniennes puis larynx, membres, tronc et diaphragme - Paralysie sans anesthésie  Curares acétycholino-compétitifs non dépolarisants Antagonistes compétitifs de l’Ach sans effet intrinsèque  blocage des canaux en position fermée - Elimination rénale - Durée d’action : 30-60 min Antidotes : inhibiteurs de la cholinestérase : néostigmine (Prostigmine®) Pancuronium Pavulon® Vécuronium NORCURON* Atracurium TRACRIUM* Rocuronium ESMERON*, Mivacurium MIVACRON* Cisatracurium NIMBEX*

 Curares dépolarisants : non acétylcholino-compétitifs - Agonistes des récepteurs Nm Dépolarisation initiale prolongée puis blocage de la fibre en dépolarisation canal en position ouverte (sortie de K+) dégradation par les cholines estérases plasmatiques d’origine hépatique Durée d’action : 5-10 min Antidotes : cholinestérases purifiées CI : insuffisance hépatique, déficits en cholinestérases, myasthénie, hyperkaliémie Succinylcholine (Célocure®)  Indications thérapeutiques Anesthésiologie : - intubation, choc électrique (succinylcholine) - chirurgie abdominale, orthopédique (pancuronium) Réanimation : - état de mal asthmatique ventilé, tétanos (pancuronium)

Antagonistes des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : les Ganglioplégiques Antagonistes compétitifs de l’Ach vs Rc Nn - Blocage de la transmission ganglionnaire - suppression de la dépolarisation de la fibre post synaptique - Héxamétonium, pentaméthonium  Inhibition de la transmission synaptique ganglionnaire sympathique et parasympathique sur les organes innervés - Tolérance faible : suppression des réflexes neurogènes - Utilisation H.T.A (abandon) anesthésiologie pour hypotension contrôlée

Muscle ciliaire : Cycloplégie  Effet dépendant du tonus basal  ou p Tonus prédominant Ganglioplégie Artérioles + V/d,  PA (orthosta) Veines V/d,  retour,  Qc Coeur p+  FC Iris Mydriase passive Muscle ciliaire : Cycloplégie T.D. pancréas Constipation hypoglycémie Vessie Rétention d’urine Glandes Salivaires Xérostomie Glandes Sudoripares (ACH) Anhidrose

Inhibiteurs de la libération d'acétylcholine Toxine botulinique. BOTOX Inhibiteurs de la libération d'acétylcholine Toxine botulinique BOTOX* Inj, DYSPORT* Inj, NEUROBLOC* Inj, VISTABEL* Inj,  Inhibition de l'exocytose des vésicules d’acétylcholine Fixation aux terminaisons cholinergiques neuromusculaires Hydrolyse des protéines vésiculaires (VAMP vesicle-associated membrane protein)  Paralysie musculaire  Paralysie flasque, hypotonique sécheresse de la bouche, motricité oculaire, déglutition, élocution, posture et locomotion  paralysie des membres et du tronc Utilisations thérapeutiques localement dans un muscle  dénervation et atrophie musculaire troubles de l’oculomotricité : strabisme torticolis spasmodique, hémispasme facial sphincter inférieur de l'œsophage : trouble de la motilité de l'œsophage chirurgie esthétique (rides)

Récepteurs adrénergiques Conclusions Effets parasympathiques Récepteurs nicotiniques Ach Acétylcholine estérase muscariniques Fibre préganglionnaire parasympathique Fibre préganglionnaire sympathique Nad Ach Effets sympathiques Récepteurs nicotiniques Récepteurs adrénergiques  et  Agonistes nicotiniques nicotine + ganglioplégiques Héxaméthonium Nicotine (excès) - Agonistes Muscariniques pilocarpine Anticholinesterases néostigmine + Agonistes adrénergiques + Antagonistes Muscariniques atropine - Antagonistes adrénergiques -

Rc nicotinique présynaptique Récepteurs nicotiniques musculaires Conclusions Rc nicotinique présynaptique Ach Exocytose Toxine botulique - choline Acétyl Acétyl cholinesterase Ach Curares Dépolarisants Non dépolarisants Anticholinesterases néostigmine - - Récepteurs nicotiniques musculaires Contraction musculaire