Lecture critique d’articles aux ECN en 10 diapositives Michaël Rochoy, Mathilde Carré (http://www.mimiryudo.com) 29 mai 2013

Devant la copie… Survoler l’article et marquer les passages importants Fin d’introduction : OBJECTIF(S) DETAILLE Début de discussion : RESULTATS PRINCIPAUX Début d’introduction : CONTEXTE (pourquoi…) Fin de conclusion : OUVERTURE Méthode : chercher votre check-list (cf. diapo suivante) Discussion : survoler pour avoir une idée des limites-biais Répondre aux questions 80% de la note, ratures possibles Rédiger le résumé en 254 mots 20% de la note, aidé par les questions, le moins de ratures possibles… de bonnes raisons de finir par lui !

Méthode : plan d’étude (pêle-mêle) Domaine : Épidémiologie (cf. diapo suivante pour les sous-types), diagnostic, thérapeutique Population : Exhaustif / échantillon représentatif (sondage élémentaire, stratifié, en grappe) / case report (improbable) Cible → Source (éligible) → Inclus (étudié) → Analysés (après perdus de vue et données manquantes) Epoque Prospectif (décision avant l’évènement) / rétrospectif (évènement déjà produit : maladie…) Transversal (enregistrement à un moment t) / longitudinal (suivi : toujours si prospectif) Site Monocentrique / multicentrique (régionale, nationale…) Méthodologie (thérapeutique) : Type d’étude : Supériorité / non-infériorité / équivalence Investigateur : Double aveugle / aveugle / insu-ouvert Patients : consécutifs / groupes parallèles / groupes croisés (avec période de wash-out) Bras : randomisation (centralisée, stratifiée, équilibrée) Prise du médicament et analyse : Intention de traiter / per protocole Comparaison : comparatif (autre traitement) / contrôle (traitement de référence ou placebo) Le plan doit être adapté à la question de l’introduction… Il suffit souvent d’être méthodique et bien lire la section « Méthodes ». Idéalement 1 objectif  1 critère de jugement principal (CJP)  1 résultat (les chiffres principaux avec leurs intervalles de confiance seront dans le résumé) Parfois, il y a des objectifs secondaires  critères de jugements secondaires  résultats (ne pas mettre des chiffres qui ne correspondent à aucun critère de jugement ou aucun objectif).

Etude épidémiologique Description de population (prévalences / incidences seulement) Observationnel descriptive Recueil exhaustif Registre de morbimortalité Prospectif longitudinal Enquête de cohorte A un temps t Enquête transversale (+/- répétée) Comparaison de 2 groupes (OR, RR…) Observationnel analytique / étiologique Rétrospectif, malades connus au début Cas-témoin + Court, facile, rapide (hypothèses incertaines), possible avec les maladies / expo rares - Population de référence factice (pas de calcul d’incidence, estimation par OR), une seule maladie, biais de mémorisation Rétrospectif +/- exhaustif (population fermée) Cohorte rétrospective (ex. TIAC) Prospectif, exposition connue au début Exposés-non exposés + Plusieurs maladies, calcul d’incidence et du RR possible, possible avec expo rare - Long, cher, maladies fréquentes à incubation courte, risque de perdus de vue Prospectif longitudinal (ni malades ni exposition figés) Cohorte Etude transversale Impact d’une action de santé Evaluative Etude expérimentale

OR, RR… ce qu’il faut comprendre Malade ou cas (M) Non Malade ou témoins (NM) Exposé (E) a = (M ⋂ E) b = (NM ⋂ E) a + b Non exposé (NE) c = (M ⋂ NE) d = (NM ⋂ NE) c + d a + c = M (avec P(M) = p) b + d = NM a + b + c + d Prévalence (nombre de cas le jour J), incidence (nombre de nouveaux cas sur la période), Taux de prévalence/incidence (nb de cas / 100 000 patients ; cas / 10 000 patients/ an par ex.) Risque relatif (cohorte prospective seulement) : risque d’être malade quand on est exposé (a / a + b) relativement au risque d’être malade quand on n’est pas exposé (c / c + d)… soit [a/(a+b)] / [c/(c+d)] Ex. exposition à la Wii (a + b) = 100, non-exposés (c + d) = 200  à 6 mois, a = 25 (b = 75), c = 10 (d = 90) tendinites du poignet  RR = (25 / 100) / (10 / 200) = 5 Dans une étude rétrospective, on choisit des malades et témoins, ce qui fait varier le calcul du RR. Ex. on garde le même exemple de Wii, avec a = 25, c = 10 (même population de malade qu’au-dessus), mais 2 fois plus de témoins (soit b = 150, d = 180) : le « RR » (à ne pas calculer !) serait de (25 / 175) / (10 / 190) = 2,7 10 fois plus de témoins (soit b = 750, d = 900) : le « RR » (idem) serait de (25 / 775) / (10 / 910) = 2,9 … c’est là qu’intervient l’odds-ratio / rapport des cotes d’exposition chez les malades sur la cote chez les témoins (a /b) / (c / d) (ce sont les cotes que l’on calcule au poker par exemple…) Dans l’exemple ci-dessus : a =25, c = 10 et : 2 fois plus de témoins (soit b = 150, d = 180) : l’OR est de (25 / 150) / (10 / 180) = 3 10 fois plus de témoins (soit b = 750, d = 900) : l’OR est de (25 / 750) / (10 / 900) = 3… CQFD.

Etude diagnostique (et résumé) Etude diagnostique : objectif PICO Patient : population éligible et nombre de sujets nécessaires NSN calculé (important !) Intervention : test diagnostique bien décrit Contrôle : affirmation par le Gold Standard (fiable), pour TOUS et en aveugle (et le test n’y est pas comparé) Outcome : pathologie bien définie Dans le résumé, il faut mettre le plus d’indicateurs de validité du test : Se, Sp, VPP, VPN, RV+… Le résumé doit être simple, clair, concis et chercher les mots-clés : contexte → objectif (PICO) → méthode (détailler le PICO) → analyse stat avec calcul du NSN  résultat principal → conclusion claire Le résumé ne comporte pas de discussion : les biais, les limites, et plus encore les critiques personnelles n’y ont pas leur place.

Se, VPP… ce qu’il faut comprendre Malade (M) Non Malade (NM) Test + a = (M ⋂ T+) = Vrai + b = (NM ⋂ T+) = Faux + T+ = a + b Test - c = (M ⋂ T-) = Faux - d = (NM ⋂ T-) = Vrai - T- = c + d M = a + c NM = b + d Nombre Sensibilité = P (T+|M) = a / a + b Spécificité = P (T-|M-) = d / c + d (un test est pathognomonique si la spécificité = 1) … et Se / (1 – Sp) = [a / (a + b)] / [c / (c + d)] est le rapport de vraisemblance positif RV+ (qui n’est autre que le « risque relatif » d’être malade si le test est positif, et non plus s’il y a eu une exposition). Le produit du RV + par la cote pré-test (p / 1-p) donne la cote post-test (CPT) sur le normogramme de Fagan Le RV – est [(1 – Se) / Sp] (le rapport du test – chez M / T- chez NM) Sensibilité et spécificité ne sont pas intuitifs (il faut savoir si le patient est malade ou pas pour évaluer le test…) Ils sont intrinsèques, ne dépendant pas de p, puisqu’on sait le statut M/NM ! D’où la valeur prédictive positive VPP, et négative VPN, beaucoup plus utiles en pratique ! VPP = P (M | T+) = [P (M ⋂ T+)] / [P (T+)] = [P (T+|M) x P(M)] / [P(T+|M) x P(M) + P (T+|NM) x P(NM)] = [Se x p] / [Se x p + (1 – Sp) x (1 – p)] (théorème de Bayes) ; VPP ↑ si p, Se, Sp augmentent VPN = Sp x (1-p) / [Sp (1-p) + (1-Se) x p] Courbe ROC : (1 – Sp) en fonction de (Se), permet de définir le meilleur test (meilleure AUC) Le test de concordance Kappa permet d’évaluer un test diagnostique (pour mémoire…) κ = (Concordance observée – théorique) / (1 – concordance théorique) : excellente > 0,8 ou bonne si > 0,6 Concordance observée = (a + d) / N Concordance théorique = (a’ + d ’) / N = [((a+b) x (a + c))/N + ((c + d) x (b + d))/N] / N

Etude thérapeutique : 10 idées clés Le critère de jugement principal doit être objectif, reproductible, cliniquement pertinent (différence attribuable au traitement, bénéfice clinique, nombre de patients à traiter…) Le traitement de référence doit être légitime (comme le gold standard en diagnostic) Les analyses intermédiaires multiples entraînent une inflation du risque α (se méfier également des études post-hoc ou en sous-groupes a posteriori) Analyse en ITT : tous les patients randomisés sont analysés (comparabilité des groupes maintenue, même si le patient change lui-même de groupe…) Analyse per protocole : seuls les patients ayant bien suivi le protocole sont analysés. Les auteurs doivent montrer qu’il existe une comparabilité des groupes à la fin du traitement. La comparabilité des groupes permet de les comparer (gné). Et comparer, ça sert à quoi ? Evite 3 biais de confusion : évolution naturelle, régression vers la moyenne, effet placebo Etude de supériorité : on cherche une GRANDE différence d’efficacité (borne définie d’après la littérature) souvent versus placebo ou traitement de référence, avec une puissance suffisante. Les tests sont en formulation unilatérale ou bilatérale, analyse en ITT souvent. Etude de non-infériorité : on définit (a priori, bien sûr…) une borne de non-infériorité, la plus PETITE possible (d’après la littérature, souvent entre 0,5-0,7 fois la borne de supériorité), et le traitement testé doit être à l’intérieur. Les tests sont bilatéraux, analyse souvent per protocole. Le NSN est plus important pour une étude de non-infériorité, car la borne est plus petite donc nécessité de réduire l’IC, gagner de la puissance… et donc d’avoir plus de patients ! Etude d’équivalence : montrer une efficacité similaire mais meilleure tolérance ou coût…

Les biais et comment les éviter Biais de sélection Recrutement Autosélection Perdus de vue Attrition (réduction d’effectifs analysés) Randomisation, groupes contrôles corrects, patients consécutifs Biais d’information (ou mesure ou classement) Investigation (subjectivité) Mémorisation / Prévarication (omission) Comportement Indication Double aveugle, critères bien définis Perte de puissance pour les biais non différentiel (idem dans les groupes) Erreurs pour les biais différentiels (différents dans les groupes) Biais de confusion (ou analyse) Mauvaise prise en compte des facteurs de confusion Appariement Stratification / analyse en sous-groupe a priori Standardisation Ajustement (analyse multivariée)

Les mots dont il faut avoir de bonnes raisons pour ne pas les écrire aux ECN Patients : exhaustif, consécutifs (avec le respect des critères d’inclusion et d’exclusion) Calcul du nombre de sujets nécessaires, puissance suffisante « Différence statistiquement significative », « il manque les indices de dispersion » (classique) Homogénéisation des groupes par randomisation Comparabilité des groupes avant ET après (les analyses post-hoc n’ont pas des groupes comparables) Représentativité / Généralisation / Extrapolation / pertinence en pratique clinique « Is it new ? Is it true ? Is it useful ? » Validité interne (souvent discutée dans la partie discussion, à survoler à ce moment-là) : Méthodologie : puissance, respect du protocole, absence de biais Définit le niveau de preuve : 1 (comparatif, randomisé, forte puissance), 2 (cohorte ou 1 non randomisé / faible puissance), 3 (cas-témoins), 4 (série de cas) ; ne pas confondre avec les recommandations scientifiques (grade A, B, C) Critères de Bradford-Hill (« l’observationnel ne permet pas d’établir un lien de causalité ») Force d’association Plausibilité (temporelle, bibliographique…) Effet de la suppression de l’effet Relation dose-effet Cohérence et validité interne (méthodologie) et externe (comparaison à la littérature) Reproductibilité des résultats / stabilité Spécificité

Bon courage pour demain matin! Et peut-être demain après-midi… Et peut-être 13 jours après… ECN 2011 tout ça…