Manifestations toxiques et effets indésirables des ARV Exposé et discussion Saluez les participants. Présentez-vous. Essayez d’identifier lors de la présentation les participants ayant une certaine expérience dans l’utilisation des ARV; identifier les institutions dans lesquelles ils travaillent. Expliquez que vous allez aborder le sujet des manifestations toxiques liées aux ARV. Passer à la diapositive suivante.

Objectifs Décrire les manifestations toxiques des ARV Prévenir certaines manifestations toxiques Revoir les médicaments antirétroviraux et leurs effets secondaires. Prendre en charge les réactions toxi–médicamenteuses Lire les diapositives. Demander aux participants si les objectifs sont clairs. Demander aux participants s’ils ont des attentes particulières ou des objectifs spécifiques. Discuter et finaliser la liste des objectifs sur le flip chart.

Manifestations toxiques: définition C’est un ensemble d’anomalies cliniques, biologiques ou métaboliques lié à la prise d’antirétroviraux ou d’autres médicaments. Demander aux participants de trouver une définition du concept de manifestation toxique. Faites ensuite une synthèse en vous inspirant du « Contenu théorique » du module 4, ainsi que des propositions des participants.

Base biologique de certaines manifestations toxiques Altération du fonctionnement au niveau des mitochondries (centrale énergétique de la cellule) Altération au niveau du métabolisme glucidique et lipidique Réaction d’hypersensibilité Myélotoxicité Demander à un participant de lire la diapositive. Demander aux participants s’ils ont des questions, puis poser la question suivante : Quelles sont les classes d’ARV que vous connaissez? Quels sont les ARV disponibles en Haïti, par classe?

Antirétroviraux disponibles en Haïti (en bleu) Inhibiteurs de protéase (IP) Inhibiteurs de fusion (IF) Inhibiteurs de transcriptase inverse INTI INtTI INNTI Amprenavir (APV) Atazanavir (ATZ) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (f-APV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ Ritonavir(LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Enfur-tivide (EFV ou T-20 ) Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamiduvine (3TC) Stavudine (d4T) Zalcitabine (ddC) Zidovudine (ZDV, AZT) Funarate de Ténofovir Disoproxil (TDF) Delaviridine (DLV) Efavirenz (EFZ) Névirapine (NVP) A partir de cette diapositive, amener les participants à réfléchir sur les manifestations toxiques des ARV disponibles en Haïti. Commencez par citer d’abord les INTI, ensuite les INNTI et enfin les IP. Citer chaque ARV et demander aux participant d’énumérer les manifestations toxiques relatives à l’ARV en question (éviter de citer le Tenofovir et les IF). Pour chaque molécule, faites une synthèse après les différentes propositions des participants en vous inspirant des informations suivantes: AZT: Toxicité hématologique / Myopathie ABC: Réaction d’hypersensibilité ddI, d4T: Neuropathie périphérique / Pancréatite / Hépatotoxicité 3TC: Pancréatite NVP: Syndrôme de Steven’s Johnson, Hépatotoxicité EFV: Atteinte système nerveux (Confusion, cauchemar) / Hépatoxicité / Steven’s Johnson INTI: Acidose lactique Indinavir: Hépatotoxicité / Lithiase rénale Nelfinavir: Diarrhée Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Classification des manifestations toxiques et effets secondaires Atteintes viscérales Atteintes hématologiques Troubles neurologiques et musculaires Atteintes cutanées Anomalies métaboliques Anomalies osseuses

Atteintes viscérales Pancréatite Atteintes néphro-urologiques Troubles de la fonction hépatique Dire: Nous allons voir maintenant les atteintes viscérales qui comprennent: Les pancréatites Les atteintes néphro-urologiques Les troubles de la fonction hépatique

Pancréatite Points de discussion: Quelles sont les causes non-médicamenteuses? Quelles sont les causes médicamenteuses? Quels sont les signes et symptômes? Demandez aux participants de réfléchir à ces questions, puis montrer la diapositive suivante.

Pancréatite: causes Causes non-médicamenteuses Causes médicamenteuses Usage excessif d’alcool Hypertriglycéridémie Pathologies opportunistes Causes médicamenteuses Non-ARV: Pentamidine, Sulfamides, Cyclines, Corticoïdes, Paracétamol, Opiacés ARV: Didanosine (ddI), Stavudine (d4T), Zalcitabine (ddC) A noter qu’on appelle les 3 ARV ci-dessus les 3 « d » (« d » = dangereux). Signes et symptômes incluent douleur épigastrique. La combinaison ddI et dd4 est à éviter autant que possible car elle est très toxique pour le pancréas. Chez les enfants, la Lamivudine (3TC) est une cause fréquente de pancréatite. Toute interaction médicamenteuse augmentant le niveau de ddI peut augmenter le risque de pancréatite. Par exemple, Tenofovir + ddI sans ajustement des doses de ddI. Le ribavarin et l’hydroxurée peut aussi augmenter la concentration de ddI et augmenter ainsi les risques de pancréatite. Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Pancréatite: conduite à tenir Surveillance Surveillance étroite en cas d’utilisation des 3 « d » (ddI, d4T, ddC) Amylasémie ou, de préférence, lipasémie tous les 3 ou 4 mois si symptômes persistants En cas de pancréatite clinique et élévation franche de la lipasémie: Soins de support: hospitalisation; hydratation; réintroduire l’alimentation dans la mesure du possible Arrêter tous les ARV jusqu’à la résolution des symptômes Arrêt définitif des INTI « dangereux » (les 3 « d »: ddI, d4T, ddC) Dire: S’il s’agit d’un patient symptomatique, il est nécessaire de contrôler l’amylase et la lipase. S’il s’agit d’un patient asymptomatique, le suivi ou le contrôle régulier de la lipase et de l’amylase n’est pas recommandé et la surveillance clinique suffit. Il est conseillé d’éviter les INTI « dangereux » (les 3 « d »: ddI, d4T, ddC*) chez les patients à haut risque afin d’empêcher la survenue d’une pancréatite. Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Atteintes néphro-urologiques Points de discussion: Quelles sont les causes non-médicamenteuses? Quelles sont les causes médicamenteuses? Quels sont les signes et symptômes? Demandez aux participants de réfléchir à ces questions, puis montrer la diapositive suivante.

Atteintes néphro-urologiques: causes Causes non-médicamenteuses Déshydratation Glomérulonéphrite Obstruction urinaire Lithiase urinaire Causes médicamenteuses Sulfadiazine, Cotrimoxazole Indinavir (IDV) Dire: Les atteintes néphro-urologiques peuvent être dues à une l’insuffisance pré-rénale, rénale ou post-rénale. Les signes et symptômes incluent une douleur lombaire et une hématurie.

Atteintes néphro-urologiques: conduite à tenir Indinavir (IDV) Type: L’insuffisance rénale obstructive ou la lithiase urinaire, sont dues à la cristallisation de l’IDV monohydrate dans les urines alcalines Prévention: boire 2L d’eau ou plus par jour Surveillance: Analyses de la créatinine sérique et des urines tous les 3 à 6 mois Augmenter les boissons Acidifier les urines (Vitamine C) Que faire? Si le fonctionnement rénal ne se normalise pas, remplacer l’IDV par un autre ARV Dire: Il faut conseiller aux patients d’augmenter les boissons non-alcalines tels que l’eau plate et les jus de fruits, et d’éviter de prendre des boissons caféinées telles que le café, le thé, ou les boissons gazeuses. Dans un climat chaud tel que en Haïti, il est prudent de boire plus que 2L d’eau par jour. Les patients recevant l’IDV doivent bénéficier d’un contrôle régulier de la créatinine sérique et d’analyse des urines. S’il y a évidence de disfonctionnement rénal, il est important d’augmenter les fluides. Si la créatinine sérique et l’analyse des urines ne se normalisent pas, il faut arrêter l’IDV.

Troubles de la fonction hépatique Points de discussion: Quelles sont les causes non médicamenteuses? Quelles sont les causes médicamenteuses? Quels sont les signes et symptômes? Demandez aux participants de réfléchir à ces questions, puis montrer la diapositive suivante.

Troubles de la fonction hépatique : causes Causes non médicamenteuses Usage excessif d’alcool Hépatites B ou C Causes médicamenteuses Clarithromycine, Interféron, INH, Ketoconazole, Sulfamides, Acide valproïque, Facteurs de croissance Tous les INTI, INNTI, et IP A noter: La forme sévère peut être associée à une nécrose hépatique avec fièvre, rash, troubles gastro-intestinaux. On peut aussi noter un ictère, un prurit et des douleurs à l’hypochondre droit. L’hépatotoxicité est souvent asymptomatique. La fréquence, la sévérité et les mécanismes varient considérablement. Signes et symptômes incluent l’asthénie. Elle peut être due aux IP, aux INNTI ou aux INTI. Tous les INTI (Particulièrement AZT, ddI, d4T par toxicité mitochondrial), INNTI et les IP (Amprenavir et Atazanavir) peuvent causer l’Hépatite ou une élévation des transaminases. Expliquer: Les INTI peuvent aussi causer une hépatotoxicité dans le cadre d’un syndrome d’acidose lactique (qui sera discuté plus tard). Les risques d’hépatotoxicité sont plus grandes pour des agents comme ddI, d4T, ddC* et AZT. Le risque pour l’Abacavir (ABC) d’entraîner une hépatotoxicité est lie aux risques de réaction d’hypersensibilité. Pour les INNTI, le risque hépatotoxicité est plus élevé avec la NVP que l’EFV. La NVP est plus à même de provoquer une hépatite si on l’administre aux femmes avec un taux de CD4 > 250 et aux hommes avec un taux de CD4 > 400 cellules/mm3. A éviter chez ces personnes, sauf si les avantages l’emportent sur les risques. Toutes ces toxicités n’ont pas été observées après une dose unique de NVP chez la femme enceinte. L’hépatite due à la NVP survient surtout durant les 8-12 premières semaines de traitement, quoiqu’elle puisse également apparaître plus tard. Les IP peuvent tous provoquer une hépatotoxicité, particulièrement en cas d’anomalies des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement, en cas de co-infection a l’hépatite B ou C ou encore en cas d’utilisation de médicaments contre la TB. Ces facteurs de risques sont aussi valables pour les INNTI. *Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Troubles de la fonction hépatique: conduite à tenir Surveillance: bilan hépatique Tous les 15 jours pendant le premier mois en cas de survenue de signes d’hypersensibilité ou d’atteinte hépatique Ensuite tous les 6 mois Dire: En Haïti, en cas de troubles de la fonction hépatique dus aux ARV, il est conseille de faire un bilan hépatique à 2 semaines, à 4 semaines, puis à 6 mois et à 12 mois.

Hépatotoxicité Grade Transaminases (ALAT / ASAT) (SGOT/SGPT) X au dessus de la valeur normale (xN) 1 1-2.5xN 2 2.5-5xN 3 5-10xN 4 > 10xN A noter: L’hépatotoxicité peut être évaluée à l’aide des transaminases. En cas d’hépatotoxicité grade 3 ou 4, il faut arrêter le TAR.

Troubles de la fonction hépatique: conduite à tenir Possibilité d’hépatite fulminante, d’élévation rapide des transaminases, ou d’hépatomégalie progressive, surtout avec la Névirapine (NVP), les médicaments « D » (ddI, d4T, ddC) et les IP Que faire? Transaminases >2xN résultat isolé (Grade 2): suivi rapproché Transaminases >5xN (Grade 3 ou 4): arrêt immédiat de l’ARV responsable Transaminases >2xN (Grade 2) avec asthénie, anorexie, nausées, vomissements, ictère ou signes d’hypersensibilité: arrêt immédiat et définitif de l’ARV responsable Elévation rapide des transaminases=augmentation progressive des transaminases jusqu’à >3 xN (Grade 2) ou plus à 2 semaines d’intervalle. En cas de manifestations cliniques de l’hépatotoxicité, il faut arrêter les ARV. En cas l’élévation des transaminase sans signes cliniques, une suivi rapproché est nécessaire. Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Insuffisance hépatique pré-existante Contre-indications: En cas d’insuffisance hépatique préexistante sévère (TP < 50%), les INNTI (surtout NVP) sont contre-indiqués Ne jamais associer Indinavir (IDV) et Atazanavir (ATZ) Que faire? Antécédent d’hépatite: prudence Insuffisance hépatique pré-existante légère ou modérée ou liée à une cirrhose: Diminution de la posologie d’Indinavir (IDV) à 600 mg TID (sans Ritonavir) Diminution de la posologie d’Atazanavir (ATZ) à 300 mg QD (sans Ritonavir) Hyper bilirubinémie mixte (sans conséquences): continuer le traitement Dire: Au cas où le patient a une évidence d’insuffisance hépatique pre-existante, il est important d’éviter la NVP (contre-indication). EFV peut être utilisé avec précaution. Les INTI (ABC et autres) ainsi que les IP peuvent être utilisés. Indinavir et Atazanavir ne devraient pas être utilisés en même temps vu que chaque IDV et ATZ utilisé de façon séparée augmente la bilirubine indirecte, ce qui aboutit à un ictère. Le risque d’ictère augmente si les deux (2) ARV (IDV et ATZ) sont utilisés ensemble. Il est conseillé de réduire la dose d’ATZ à 300 mg par jour en cas de maladie modérée du foie. Rappeler aux participants que l’Atazanavir (ATZ) est disponible en Haïti uniquement dans le cadre de la recherche (mais pas pour le public).

Anomalies hématologiques: cytopénies Points de discussion: Quelles sont les causes non médicamenteuses? Quelles sont les causes médicamenteuses? Quels sont les signes et symptômes? Demandez aux participants de réfléchir à ces questions, puis montrer la diapositive suivante.

Cytopénies: causes Causes non-médicamenteuses Causes médicamenteuses Leucémie Insuffisances nutritionnelles Causes médicamenteuses Médicaments non-ARV: cotrimoxazole, hydroxyurée, ganciclovir ARV: Zidovudine (AZT), Indinavir (IDV) Signes et symptômes incluent fatigue, pâleur cutanéomuqueuse, dyspnée, souffle cardiaque fonctionnel. Il faut différencier les anémies de caractère central des anémies à caractère périphérique. Les anémies centrales sont due à une suppression de la moelle (diminution de la production de globules sanguins). Les anémies périphériques sont dues au fait que les globules rouges sont cassés (anémie hémolytique). En général, l’AZT est liée aux anémies centrales. Rarement, l’Indinavir (IDV) peut provoquer une anémie hémolytique. Il est recommandé d’arrêter définitivement l’Indinavir (IDV)

Cytopénies: conduite à tenir Zidovudine (AZT) Type: Anémie centrale ou neutropénie centrale Contre-indications de l’AZT : Hémoglobine (Hg) <7.5g/dl Polynucléaires neutrophiles (PN) <750/ mm3 Surveillance: Hémogramme après 1 mois puis tous les 3-4 mois. Que faire? Remplacer l’AZT par un autre INTI Transfusion sanguine Erythropoïétine seulement si associée à une insuffisance rénale ou une chimiothérapie. Dire: L’anémie représente la toxicité la plus fréquente avec l’AZT. Il faut noter que la transfusion et l’érythropoïétine ne sont pas des options disponibles au public en Haïti.

Troubles neurologiques et musculaires Neuropathies périphériques Atteintes neurologiques centrales Atteintes musculaires

Neuropathies périphériques Causes: Cytopathie mitochondriale aggravée par l’association des médicaments « D » (ddI, D4T, ddC) Prévention Ne pas associer les « D » Eviter les facteurs aggravants (alcool, médicaments neurotoxiques) Surveillance Signes fonctionnels, examen clinique Que faire? Arrêt rapide des INTI Antalgiques Vitamines Dire: La neuropathie périphérique peut se manifester comme suit: Perte de sensibilité Dysesthésies Troubles sensitivomoteurs Brûlure au niveau des extrémités Diminution des réflexes et de la sensibilité au niveau des chevilles Atteinte bilatérale Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Atteintes neurologiques centrales Efavirenz (EFV) Vertiges, insomnie, somnolence, trouble de la concentration, cauchemars. Prévention: Prendre l’EFV au coucher Informer le patient du caractère résolutif en 2 à 4 semaines le plus souvent Ne pas conduire les premiers jours du traitement Que faire? Continuer l’Efavirenz (EFV). Donner un somnifère si insomnie. Réactions psychotiques, dépression aigue sévère: Arrêt définitif de l’Efavirenz (EFV) Informer le patient du caractère résolutif en 2 à 4 semaines le plus souvent. Chez une minorité de patients, les symptômes ne seront pas résolus et il faudra arrêter le médicament.

Atteintes musculaires Zidovudine (AZT) Prévention: Ne pas associer l’AZT + une statine Surveillance: Surveillance étroite du patient Si les myalgies sont présentes, demander faire un test de créatine phosphokinase (CPK) En cas de myalgie avec élévation nette des CPK: Remplacer l’AZT par un autre INTI Dire: La myosite due à l’AZT est rare. Il n’est pas nécessaire de suivre le CPK tous les 3 mois et l’ évaluation clinique suffit. Si le patient devient symptomatique, demander un CPK pour documenter la réaction.

Atteintes cutanées Eruption maculo-papuleuse (avec ou sans fièvre) Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Syndrome de Stevens Johnson (ectodermose pluriorificielle) Autres manifestations Dire: Les manifestations dermatologiques sont parmi les plus visibles des manifestations toxiques. Il faut se rappeler que les signes non visibles des manifestations toxiques peuvent également être très importants. Vous trouverez des images de ces différentes manifestations dermatologiques dans votre manuel du participant. On entend par atteintes cutanées l'ensemble des dermatoses secondaires à la prise des médicaments par voie générale. Ce sont les plus fréquents des effets secondaires des médicaments.

Degré de sévérité des réactions cutanées Grade 1: Léger Rash maculaire localisé Grade 2: Modéré Rash maculo-papulaire ou morbilliforme diffus Grade 3: Sévère Rash maculaire, maculo-papulaire ou morbilliforme diffus avec vésicules ou un nombre limité de lésions bulleuses ou d’ulcérations superficielles unilatérales au niveau de la membrane muqueuse. Grade 4: Menaçant le pronostic vital Lésions bulleuses généralisées ou extensives, ou ulcération des membranes muqueuses atteignant 2 ou plusieurs muqueuses, ou encore, nécrolyse épidermique toxique A noter: Une éruption sévère inclut: urticaire précoce, lésions muqueuses, décollement cutané, éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse, desquamation avec suintement, angio œdème, dermatite exfoliative, nécrolyse. Il est nécessaire de demander un hémogramme complet ainsi qu’un bilan hépatique afin d’évaluer si la réaction est ou non systémique. Si le patient était placé sous NVP et ABC, il faut immédiatement arrêter ces médicaments en cas de réaction cutanée sévère ou de réaction d’hypersensibilité. Source: ACTG Grading Severity

Eruption légère due à la Nevirapine (NVP) Source: Dr. Jeffrey Edwards

Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson A noter: Du point de vue étiologique, le SSJ peut être d’origine infectieuse, médicamenteuse, cancéreuse ou idiopathique. Les lésions peuvent devenir bulleuses et plus tard peuvent se rupture laissant la peau à nu, ce qui peut favoriser des infections secondaires. On peut noter parfois une toux productive avec des crachats épais et purulents, des céphalées, un malaise et une arthralgie. L’atteinte au niveau des muqueuses peut se manifester sous forme d’érythème, d’œdème, d’ulcération ou de nécrose. L’atteinte de la bouche et des membranes muqueuses peuvent empêcher l’alimentation par voie orale. Au cours de l’examen clinique, on peut noter fièvre, tachycardie, hypotension, altération de l’état de conscience, épistaxis, conjonctivite, ulcération cornéenne, convulsion ou coma. Source: Dr. Jeffrey Edwards

Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson Source: Dr. Jeffrey Edwards

Toxicité sévère à la NVP: Syndrome Stevens Johnson Source: Dr. Jeffrey Edwards

Ectodermose pluriorificielle A noter: C’est aussi une manifestation ou une variante du Syndrôme de Steven Johnson. A remarquer qu’il y a pas une séparation nette entre le SSJ et le Lyell. Les manifestations sont polymorphes. L’éctodermose pluri-officielle peut aussi entraîner des atteintes muqueuses légères ou sévères. Des signes généraux viscéraux sont possibles. Source: Dr. Jeffrey Edwards

Syndrome Lyell Source: Dr. Jeffrey Edwards

Réactions d’hypersensibilité Causes médicamenteuses: Névirapine (NVP) Abacavir (ABC) Réactions typiques: fièvre, rash, nausée, vomissement, diarrhée, fatigue, malaise, hypotension, oedèmes Réactions atypiques: toux, dyspnée, douleur abdominale, douleur musculaire ou articulaire Que faire? Arrêt immédiat et définitif de la NVP ou l’ABC Dire: Des études suggèrent que la réaction d’hypersensibilité due à l’Abacavir (ABC) se développe chez environ 8% des patients pendant les 6 premières semaines de traitement. Passé ces 6 premières semaines, l’incidence est presque de 0, (sauf si l’on réessaye accidentellement l’ABC chez un patient ayant eu cette réaction auparavant; dans ce cas il y a 100% de récurrence). Les données suggèrent également une prédisposition génétique, les réactions d’hypersensibilité se trouvant plus souvent chez les personnes à peau blanche que chez les personnes à peau noire. Les réactions d’hypersensibilité liées à la peau et au foie sont plus souvent dues à la Névirapine (NVP) qu’ à l’Abacavir (ABC), bien que les pourcentages varient selon les études. Le rash causé par la NVP se développe chez environ 13-15% des patients. Pour des raisons jusque-là inconnues (mais peut-être liées a des taux sanguins de NVP plus élevés), ces réactions cutanées sont plus communes chez les femmes que chez les hommes. Nous avons abordé dans les diapositives précédentes la possibilité d’hépatotoxicité due à la Névirapine (NVP). Les études suggèrent que cette hépatotoxicité se développe chez environ 4% des patients sous NVP, mais le taux est plus élevé chez les femmes avec un CD4 > 250 (11%) et les hommes ayant un CD4 > 400 (6%). La NVP est à éviter chez les femmes ayant un taux de CD4 >250 et chez les hommes avec un taux de CD4 >400 vu ce risque élevé d’hépatotoxicité . Une fièvre indique une réaction aux ARV plus systémique et la probabilité d’une toxicité plus importante sur des organes tels que le foie, la peau, etc. La fièvre est d’autant plus importante si la température excède les 101 degrés Fahrenheit (38,3 Celsius). Pour la prise en charge des réactions d’hypersensibilité au NVP ou ABC, il faut arrêter la NVP ou l’ABC. Les symptômes devraient disparaître d’eux-mêmes. Les traitements de support sont envisageables, avec un antihistaminique pour le rash, des analgésiques en cas de fièvre, des fluides et des électrolytes de remplacement en cas de baisse de la TA (tension artérielle), de diarrhée etc.. Les corticoïdes ne sont pas recommandés pour les réactions hypersensibilité à l’ABC mais pourrait être envisagés en cas de rash sévère avec la NVP.

Atteintes cutanées: conduite à tenir Grade 1-2: Léger - Modéré Surveillance étroite Maintient du traitement Grade 3: Sévère Arrêt du traitement Grade 4: Menaçant le pronostic vital Arrêt définitif du traitement Corticothérapie: effet protecteur non démontré, il faut arrêter le médicament en question La Névirapine (NVP) et l’Efavirenz (EFV) produiront typiquement un rash. Si le rash est modéré (grade 1-2), il peut être traité avec des antihistaminiques. Les patients devront être étroitement suivis afin de suivre l’évolution de leur rash avec ce traitement. Dans le grade 1 ou 2, le rash peut s’améliorer tout en continuant le traitement ARV. Si le patient est sous ABC, il est important de penser à une réaction d’hypersensibilité. On verra donc tout signe de fièvre ou toute accentuation de la réaction d’hypersensibilité comme un signal indiquant l’arrêt immédiat et définitif de l’Abacavir. Si le rash est extensif (grade 3 ou 4 avec fièvres, ou atteignant les membranes cutanées), la grande majorité des cliniciens arrêtent l’ARV. Le niveau de confort du clinicien quant à la sévérité du rash guide de manière générale leur décision. Une fièvre indique souvent une réaction plus sévère et la plupart des cliniciens arrêteront dans ce cas le ou les ARV en question. Il y a quelques ARV, comme le fosamprenavir ou le tipranavir, qui ont une composante de sulfonamide pouvant provoquer une réaction croisée chez les patients avec une allergie aux sulfas. Cependant, ces ARVs ne sont généralement pas disponibles en Haïti.

Atteintes cutanées: ARV à risque Efavirenz (EFZ) Réaction croisée avec la Névirapine (NVP) 30-50% Indinavir (IDV) Réactions cutanées peu fréquentes et non sévères Sécheresse cutanée, lèvres sèches, dépilation, ongles incarnés: traitements locaux

Atteintes cutanées: ARV à risque Abacavir (ABC) Que faire? Consultation tous les 15 jours durant les 2 premiers mois Eruption isolée: surveillance rapprochée pour déceler signes d’hypersensibilité Eruption + signes d’hypersensibilité: Arrêt immédiat et définitif de l’ABC

Atteintes cutanées: ARV à risque Nevirapine (NVP) 1 seul comprimé par jour durant les 14 premiers jours Bilan clinique et hépatique tous les 15 jours durant le premier mois Que faire? Atteinte cutanée isolée durant les 14 premiers jours: Ne pas augmenter la dose tant que l’éruption persiste Surveiller étroitement Atteinte cutanée isolée: Suivi rapproché pour détecter une aggravation Eruption + signes d’hypersensibilité: Arrêt immédiat et définitif de la NVP Aucune mesure prophylactique ou curative recommandée

Atteintes cutanées: autres manifestations Hyperpigmentation Troubles de la pigmentation augmentent chez les patients infectés par le VIH Les ongles, les paumes, les plantes des pieds Surtout avec l’AZT Cheveux Grisonnement et amincissement des cheveux, alopécie Surtout avec 3TC et IDV Dire: Traitements locaux. Il n’est pas nécessaire de changer le régime de traitement.

Atteintes cutanées: autres manifestations Apparition de bandes longitudinales ou transversales sur les ongles Dire: Il n’est pas nécessaire de changer le régime de traitement.

Anomalies métaboliques Troubles du métabolisme lipidique Syndrome lipodystrophique Troubles du métabolisme glucidique Acidose lactique

Troubles du métabolisme lipidique Causes médicamenteuses: Tous les ARV (notamment les IP) Hypertriglycéridémie: Incidence chez 15-70% des patients Triglycérides < 5gm/L: Pas de traitement Triglycérides > 5gm/L: Mesures diététiques Triglycérides > 10gm/L: Fibrates Hypercholestérolémie LDL-C > 1.30 mg/L et facteur de risque associé: statines LDL-C > 1.60 mg/L : Statines HDL-C < 0.35 mg/L : Fibrates Aucune étude ne s’est penchée spécifiquement sur le traitement de l’ hyperlipidémie chez les patients ayant le VIH. Utilisez le traitement d’approche standard, comme pour les patients n’ayant pas le VIH. Il est important de traiter ces élévations des lipides puisque les données indiquent qu’il peut en résulter des infarctus du myocarde, un diabète ou de l’hypertension, augmentant les risques d’accidents coronaires. L’évaluation des patients pour facteurs de risques cardiovasculaires et la modification de ces facteurs (ex: perte de poids, régime faible en sucre et matières grasses, exercice, arrêt du tabac) est une composante importante de tout traitement. Source: National Cholesterol Education (NCEP) III guidelines for treatment, JAMA 2001;285:2486-97 http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/index.htm

Syndrome lipodystrophique Définition: Anomalie de la distribution corporelle de la masse graisseuse Lipo atrophie (Partie périphérique du corps) Lipo hypertrophie (au niveau du tronc surtout) Syndrome mixte Epidémiologie: Prévalence varie de 18 - 70 % des patients sous ARV 50 % des patients développent une lipodystrophie après 1 - 2 ans d’exposition à une multi thérapie comportant un IP Tous les ARV notamment les IP et les INTI Facteurs favorisants: âge, sexe, ancienneté et sévérité de la maladie, durée cumulée des traitements ARV La lipodystrophie se compose de 2 éléments: une accumulation centrale et périphérique de la masse graisseuse.

Lipodystrophie : « Bosse de bison » Source: Dr. Jeffrey Edwards

Lipodystrophie : Abdomen 4 mois après TAR Avant TAR Source: Dr. Stefan Mauss

Lipoatrophie Lipo atrophie Source: Dr. Jeffrey Edwards

Troubles du métabolisme lipidique : conduite à tenir Surveillance: Bilan cardio-vasculaire dès l’initiation du traitement Bilan lipidoglucidique tous les 6 mois Agir sur les autres facteurs de risque (tabac, surpoids, hypertension) Que faire? Vérifier l’absence de surdosage en IP Considérer l’arrêt de l’IP et le remplacer par la Névirapine (NVP), l’Efavirenz (EFV), l’Abacavir (ABC) ou l’Atazanavir (ATZ) Dire: Atazanavir (ATZ) a moins d’effet sur l’augmentation du cholestérol que les autres IP. Les INTI avec le moins d’effets secondaires sur le métabolisme lipidique sont l’ABC et le Ténofovir. Les « d » (ddI, ddC*, d4T) ont beaucoup d’effets secondaires sur le métabolisme lipidique. Pour l’accumulation centrale de la masse graisseuse, une modification du régime alimentaire (régime hypocalorique avec légumes et fruits, utilisation d’acides gras polyinsaturés), de l’exercice régulier, ainsi qu’une perte de poids peuvent aider. Considérer changer l’IP pour un IP avec moins d’effets lipodystrophiques, comme l’Atazanavir (ATZ) ou un INNTI. Quel que soit le changement de régime ARV, le renversement de cette accumulation de la masse graisseuse sera lent. Si lipoatrophie, éviter d4T, ddI ou une combinaison des deux. Changer l’ INTI pour l’Abacavir (ABC) ou le Ténofovir (TFV). Quel que soit le changement de régime ARV, le renversement de cette accumulation de la masse graisseuse sera lent Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Troubles du métabolisme glucidique Epidémiologie: Tous les inhibiteurs de protéase (IP), surtout l’Indinavir (IDV) Intolérance au glucose 27 - 30% des patients traités Hyperinsulinisme: plus de 40% Diabète de type II: 5 a 10% Que faire? Glucose < 10gm/l: pas de traitement Glucose de 1.10 - 1.26gm/l: mesures diététiques Glucose de 1.26 - 1.40gm/l: Metformine Glucose > 1.40gm/l: avis d’un spécialiste Il n’y a pas vraiment d’études dans la façon de gérer l’hyperglycémie chez les personnes avec VIH. De manière générale, l’IP est l’agent responsable. Considérez donc le remplacer par la NVP ou l’EFV (épargnent les IP). La Stavudine (d4T) a également été associée à une résistance insulinique. Considérez donc la remplacer par l’Abacavir (ABC) ou le Ténofovir (TDF) si cela est possible. Les patients les plus a risque de développer une résistance insulinique ou un diabète sont ceux ayant des facteurs de risques préexistants pour le diabète (tolérance glucose anormale, obésité, membre de la famille immédiate ayant le diabète). Pour l’instant la prise en charge des patients ayant une résistance insulinique ou un diabète doit suivre les indications générales de traitement pour la population en général (perte de poids, exercice, utilisation de la metformine, de la thiiazolidine, de l’insuline ou des sulfonylurées). Source: American Diabetes Association. Standards of Medical care of patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2000;23 (suppl1): S32-S42. Voir le site web pour les indications générales de traitement 2005-2006: http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/29/suppl_1/s73

Acidose lactique: physio-pathologie INTI inhibent l’ADN polymérase mitochondriale qui cause la déviation du catabolisme glucidique vers l’acide lactique Dire: Sous l’action d’une enzyme, le glucose va se transformer en glucose 6 phosphate, qui à son tour va se transformer en pyruvate. On peut donc dire de façon plus simple que le glucose subit une glycolyse pour se transformer en pyruvate. Le passage du pyruvate à travers la membrane mitochondriale est facilité par l’ADN polymérase mitochondriale gamma. Dans des conditions normales, le pyruvate va se transformer en acetyl CoA qui va servir de charbon pour entrer dans le cycle de Krebs. A chaque cycle, l’ATP (la substance énergétique de la cellule ou encore le monnaie d’échange énergétique de la cellule) est fabriquée. Lorsque le patient est placé sous un INTI, ceux-ci vont bloquer l’ADN polymérase gamma (y) au niveau des mitochondries, ce qui va empêcher le pyruvate d’entrer dans le cycle de Krebs et le pyruvate va se transformer en lactate, ce qui va provoquer une acidose lactique. Stacpoole, P. W et al. Arch Dis Child 1997;77:535-541 Copyright ©1997 BMJ Publishing Group Ltd.

Acidose lactique Risque avec tous les INTI et/ou la metformine Acidose lactique: hyperlactatémie > 2 mmol/L Amaigrissement inexpliqué, nausées, vomissements, douleurs intestinales, faiblesses et crampes musculaires, asthénie marquée Surveillance clinique, dosage des bicarbonates Acidose lactique aigue: hyperlactatémie > 5 mmol/L Dyspnée, tachycardie, douleurs abdominales, défaillance multi viscérale, hypothermie, coma Arrêt des ARV et hospitalisation d’urgence Perfusion de soluté salé isotonique (pas de glucose) Alcalinisation prudente L’utilité des vitamines antioxydants pour l’acidose lactique aigue n’a pas été démontrée L’acidose lactique est uniquement associée aux INTI, surtout ddI, d4t et AZT, ou la combinaison ddI+d4t (reporte chez les femmes enceintes). Elle est moins commune avec des agents tels que le 3TC, le FTC, l’Abacavir ou le Ténofovir. Par conséquent, si l’ acidose lactique n’était pas sévère, il est possible de réintroduire ces agents, et ce, tant que l’agent problématique d’origine était soit ddI, d4t, ou AZT. Si l’acidose lactique était particulièrement sévère, exigeant une hospitalisation ou affectant plusieurs organes, on peut préférer éviter complètement les INTI. Les signes cliniques d’une acidose lactique sont: fatigue, amaigrissement inexpliqué, nausées, douleurs abdominales, troubles hépatiques (hépatomégalie douloureuse, œdème périphérique, ascite et encéphalopathie), élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques, pancréatite aiguë, dyspnée, hyperventilation, jaunisse, faiblesse musculaire, effondrement tensionnel, troubles de conscience et troubles du rythme cardiaque. Les analyses montreront un taux faible de bicarbonate, un PH bas, un taux élevé des transaminases, le taux de prothrombine, un taux élevé d’amylase et de lipase si pancréatite. Les patients ayant un niveau d’hyperlactatémie de 2-5 mmol/L peuvent avoir une asthénie insidieuse, de l’anorexie, un amaigrissement inexpliqué, des nausées, des douleurs abdominales ou des anormalités au niveau de la fonction hépatique, mais en général sont asymptomatiques. Une acidose lactique sans ou avec peu de symptômes est détectée dans 8 à 21% des patients sous INTI. L’ acidose lactique symptomatique (hyperlactatémie >5 mmol/L) est plus rare, et se trouve chez 1,5-2,5% des patients sous INTI. Deux études prospectives suggèrent qu’on la trouve dans 0.4-0.8/100 années-patients d’observation. Une acidose lactique modérée ne prédit pas une acidose lactique plus sévère. Les patients avec >5 mmol/L sont souvent symptomatiques et la sévérité des symptômes (pancréatite, effondrement tensionnel, troubles cardiaques, hépatite, troubles de conscience) corrèlent bien avec la sévérité de l’acidose lactique. Chez les patients ayant des symptômes modérés, (hyperlactatémie 2 - 5mmol/L), on peut continuer le même INTI (si ce n’est pas d4t, ddI, ou AZT) et suivre les patients de manière étroite pour toute progression des symptômes. En cas d’acidose lactique modérée, une surveillance routinière des niveaux d’acide lactique est recommandée tous les mois pendant au moins 3 mois. Si les signes et symptômes empirent, l’INTI devra être arrêté. Chez les patients montrant des signes de détérioration (quel que soit le niveau d’acide lactique, bien qu’il sera probablement >5 mmol/L), l’INTI devrait être arrêté. La normalisation pourra être retardée et les signes et symptômes pourront prendre jusqu’à 3 mois pour être complètement résolus. Un algorithme pour la prise en charge de l’acidose lactique lorsque le niveau de lactate n’est pas disponible est inclus dans le manuel du participant.

Prise en charge de l’acidose lactique: analyse de lactatemie non-disponible Traiter les symptômes; Continuer le TAR sans changements; Suivi dans 1 semaine Présumer acidose lactique chez un patient: - Sous TAR depuis > 4mois; - Dont le régime TAR contient d4T, ddI ou AZT; - Qui a au moins 3 des symptômes suivants depuis plus de 3 jours: fatigue; malaise; faiblesses; douleurs abdominales; difficultés respiratoires/hyperventilation; nausées; vomissements; perte de poids - Chez qui il n’y a pas de raison apparente à la survenue de ces symptômes. Etablissez la sévérité des symptômes Léger (grade 1) Modéré (grade 2) Sévère (grade 3 ou 4) Arrêter les ARV Traiter les symptômes Analyses (référer si nécessaire): bilan rénal, bilan hépatique, enzymes pancréatiques Consulter avec expert Suivi dans 2-3 jours Amélioration a la visite de suivi? Acidose lactique peu probable Continuer le TAR sans changements Oui Non Suivi: amélioration clinique ET analyses normales? Reprendre le TAR lorsque les symptômes ont complètement disparus; Eviter ddI, d4T, ddC et AZT dans le nouveau traitement Arrêter les ARV Hospitaliser & soins de support jusqu’à amélioration de l’état clinique Analyses (référer si nécessaire): bilan rénal, bilan hépatique, enzymes pancréatiques Consulter expert à propos de l’initiation du TAR lorsque les symptômes ont complètement disparus Référer les participants au « Contenu théorique » du manuel du participant pour de plus amples informations. Noter: Le médicament ddC a été retiré du marché global en juillet 2006

Atteintes osseuses Ostéopénie, ostéoporose et nécrose avasculaire Surtout avec les régimes contenant des IP Facteurs de risque Plus de recherche est nécessaire pour mieux comprendre l’étiologie, les facteurs de risque et la prévention des atteintes osseuses Dire: On a rapporté des cas d’ostéopénie, d’ostéoporose et de nécrose avasculaire chez les patients avec le VIH. Les IP peuvent aussi être responsables de ces atteintes osseuses. Beaucoup de facteurs de risque peuvent contribuer à leur développement, tels que l’alcool, l’hyperlipidémie, les hypolipémiants, la corticothérapie ou encore l’hypercoagulabilité. Pour la prise en charge des atteintes osseuses, on peut utiliser les biphosphonates (imprégnation du calcium au niveau du tissus osseux). Plus de recherches sont nécessaires pour mieux comprendre: L’étiologie de la perte de la densité minérale osseuse L’identification des facteurs de risques Les stratégies de prévention appropriées

Analyses pour le diagnostic des manifestations toxiques Très limité en Haïti Hémogramme Créatinine Transaminases Amylase Lipase Analyse des urines A noter: Malheureusement en Haïti, on ne peut pas diagnostiquer une acidose lactique (dosage de lactate non possible). En cas d’acidose lactique, on retrouve une hyperlactatémie avec un taux de lactate veineux > 2mM. Pour le diagnostic de l’hépatotoxité, il faut mesurer le taux de transaminases (référez-vous au manuel du participant.) Le taux d’amylase et de lipase peuvent aider dans le diagnostic d’une pancréatite. Référer les participants au « Contenu théorique » du manuel du participant pour de plus amples informations.

Prévention des manifestations toxiques Retarder le traitement au stade d’immunosuppression (CD4 < 200 ou manifestations cliniques évidentes) Antioxydants: efficacité non prouvée Les stéroïdes ne sont pas nécessaires dans la prévention des manifestations causées par la NVP, ABC ou l’EFV Préciser aux participants que la meilleure prévention est de ne pas mettre le patient sous ARV, mais pour diminuer la mortalité, il faut avoir recours aux ARV au stade d’immunosuppression ou de manifestations cliniques évidentes.

Questions de révision A partir de quel grade d’hépatoxicité faut-il changer de régime thérapeutique? Comment peut-on diagnostiquer l’acidose lactique en Haïti? Quels sont les signes et symptômes d’hypersensibilité et quels sont les médicaments ARV le plus souvent responsables? Quelle est la conduite à tenir en cas d’hypersensibilité aux ARV? Poser les questions: demander aux participants de compléter leur réponses avec les éléments suivants: A partir de quel grade d’hépatoxicité faut-il changer de régime thérapeutique? Grade 3 ou 4 2. Comment peut-on diagnostiquer l’acidose lactique en Haïti? Les principaux moyens diagnostiques sont basés à la clinique. La clinique est cependant très limitée pour le diagnostic de l’acidose lactique puisque les signes et symptômes ne sont pas spécifiques (fatigue, nausées, vomissements, diarrhée, myalgie, distension abdominale, dyspnée) Il n’est pas possible de doser le lactate en Haïti 3. Quels sont les signes d’hypersensibilité et quels sont les médicaments ARV le plus souvent responsables? Symptômes et signes d’hypersensibilité: Typique Fièvre / Rash / Nausées, vomissements / Diarrhée / Fatigue, malaise / Hypotension / Oedèmes Réactions atypiques : Toux / Dyspnée / Douleurs abdominales / Douleurs musculaires Les ARV en cause sont: ABC et NVP. 3. Quelle est la conduite à tenir en cas d’hypersensibilité à l’ABC ou à la NVP ? Il faut arrêter l’ABC ou la NVP et ne plus les réintroduire dans le régime de traitement car il y a risque de choc anaphylactique.

Points à retenir Les manifestations toxiques représentent un défi dans l’utilisation des ARV Les manifestations toxiques des ARV sont gérables et réversibles si le personnel soignant les reconnaît au moment opportun La gestion des manifestations toxiques suppose un dialogue entre le patient et l’équipe soignante. A noter: Les manifestations toxiques deviennent une contrainte incontournable dans l’utilisation des ARV, surtout quand le traitement ARV est à vie. De nouvelles questions se posent maintenant du point de vue de l’efficacité à long terme des ARV. Toutefois nous avons besoin d’un peu de recul pour trouver une réponse à cette question.

Points à retenir (suite) Vu les moyens diagnostiques paracliniques disponibles en Haïti, l’identification des paramètres biologiques des manifestations toxiques reste limitée La clinique seule ne suffit pas, mais reste un outil indispensable pour le diagnostic des manifestations toxiques en Haïti Demander aux participants s’ils ont des questions. Répondez aux questions. Remercier les participants pour leur attention.