SEGREGATION CHROMOSOMIQUE IMPACT DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES SUR LE PHENOTYPE CLINIQUE ANALYSE DU PHENOTYPE BIOLOGIQUE 1

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES 0,62% N-Nés vivants (1/160) 30% 70% Anomalies Equilibrées Anomalies Déséquilibrées héritée 80% héritée 80% 10% Structurales 0,19% N-N viv Numériques 0,37% N-N viv Structurales 0,06% N-N viv de novo 20% 90% 20% de novo XXX XYY Phénotype NORMAL 0,20% N-N viv Phénotype ANORMAL 0,42% N-N viv

Prévalences des anomalies chromosomiques Nouveaux-nés vivants 0,62 % Nouveaux-nés malformés 6 % Gamètes Maternels (an. num. ++) 20 % Paternels (an. struct. ++) 10 % Infertilité Féminine (aménorrhée I) 25 % Masculine Azoospermie sécrétoire 15 % Oligospermie <5 M : 9 % < 10 M : 4 % Fausses-couches ( 2) 4 % des couples

SEGREGATION CHROMOSOMIQUE Anomalies Numériques Anomalies Structurales Translocation réciproque Translocation robertsonienne Inversion 2

Gamétocytes primaires Gamétocytes secondaires Cellules germinales précurseurs gamétogenèse REPLICATION Ovogénèse d’une femme Triplo X Gamétocytes primaires MEIOSE I Gamétocytes secondaires MEIOSE II gamètes

DISOMIE UNI-PARENTALE La contribution génétique des 2 lots maternel et paternel est indispensable à la bonne évolution du zygote d’un mammifère La DUP se définit par le fait d’avoir deux chromosomes ou deux segments de chromosomes de la mère OU du père Due le plus souvent à un mécanisme de correction d’une disjonction ou d’une mal ségrégation chromosomique

Quadrivalent méiotique Ségrégation EQUILIBREE ALTERNE Quadrivalent méiotique au stade pachytène de M1

Ségrégation DESEQUILIBREE 1 ADJACENTE 2

Ségrégation DESEQUILIBREE Mécanisme de ségrégation méotique : type 3:1 Ex : t(11;22) Master M1: Anomalies Chromosomiques Nov. 2005/ MCV

Zygote Caryotype du Parent porteur Gamètes du Parent porteur Parent normal Caryotype du Parent normal Zygote

Mécanisme de ségrégation méiotique : trivalent méiotique Ségrégation alterne Ségrégations adjacentes Master M1: Anomalies Chromosomiques Nov. 2005/ MCV

Zygote der 14/21 14 21 14 21 Caryotype du Parent porteur Gamètes du

Aneusomie de recombinaison

IMPACT DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES SUR LE PHENOTYPE CLINIQUE ANOMALIES EQUILIBREES

Phénotype normal MAIS Risque important de troubles de la reproduction à type de : Infertilité masculine Fausses-couches Naissance d’enfant chromosomiquement déséquilibré

IMPACT DES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES SUR LE PHENOTYPE CLINIQUE ANOMALIES DESEQUILIBREES Généralités Exemples 11

AUTOSOMES CHS SEXUELS Dysmorphie Cranio-Faciale ++++ ++ Malformation Viscérale Anomalie Génitale + +++ Retard Mental +++++ Trouble Croissance

Disomie Uni Parentale SI les chromosomes impliqués contiennent des gènes soumis à empreinte parentale Rappel Certains gènes ont une expression qui dépend de l’origine parentale de l’allèle Le génome contient physiologiquement des régions définies où seule la copie maternelle ou paternelle est exprimée => Cette expression allèle spécifique découle de l’empreinte génomique parentale qui est établie au cours du développement embryonnaire précoce

ANALYSE DU PHENOTYPE BIOLOGIQUE CHROMOSOMIQUE GENIQUE ENZYMATIQUE d ’une Maladie Héréditaire 13

Diagnostic Direct

Diagnostic Indirect caractériser sur la base de leur polymorphisme des séquences (marqueurs) situées à proximité immédiate ou à l’intérieur du gène incriminé, . déterminer des phases chromosomiques et étudier leur ségrégation au sein d’un pédigree a1 - - a2 a3 - - a4 b2 - - b5 b2 - - b2 a1 - - a4 a3 - - a1 M ? b2 - - b2 b2 - - b2

Conjointe oncle paternel 1,9 2,6 PROFIL ENZYMATIQUE QUANTITATIF MALADIE DE HÜRLER (Mucopolysaccharidose type 1 ) Dosage activité en µmol/l de l’alpha –1-iduronidase Patient Témoin Enfant 0,6 2,7 Mère 1,6 2,8 Père 2,1 2,5 Oncle Paternel 2,4 2,9 Conjointe oncle paternel 1,9 2,6