IMMUNOSUPPRESSION ET SES COMPLICATIONS 09-2006 Pr. Lionel Rostaing

Cellules impliquées dans les défenses : Polynucléaires neutrophiles : phagocytent les bactéries, les parasites Monocytes : produisent des médiateurs de l ’inflammation Macrophages : cellules tissulaires; détruisent des parasites, les virus, certaines bactéries; présentent l ’antigène au lymphocytes T Lymphocytes B : produisent des anticorps Lymphocytes T CD4 : reconnaissent l ’antigène étranger; sécrètent de l ’IL2 qui va activer les lymphocytes Lymphocytes T CD8 : sont des cellules tueuses des cellules infectées ou des cellules étrangères.

Traitement immunosuppresseur Deux situations : Organe greffé : il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant la présentation de l’antigène, les lymphocytes T (réponse allogénique cellulaire contribuant au rejet aigu) et les lymphocytes B (réponse allogénique humorale contribuant au rejet chronique) Maladie auto-immune : il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant essentiellement les lymphocytes B car ces maladies sont médiées par des auto-anticorps

Conséquences : Greffe d’organe : Maladies auto-immunes : Il faut bloquer toutes les étapes de la réponse immune allant de la reconnaissance de l’antigène à l’activation lymphocytaire T et B. Cela implique d’utiliser une COMBINAISON d’immunosuppresseurs Maladies auto-immunes : Il faut bloquer uniquement la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes B : UN SEUL médicament suffit souvent

Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes Mise en place d ’un organe HLA différent : il n’y a pas de tolérance réaction de rejet aigu : présentation des antigènes du greffon par les macrophages du donneur (présentation directe) ou du receveur (présentation indirecte) au système immunitaire (lymphocytes T) du receveur activation des lymphocytes T production d ’interleukine 2 génération de lymphocytes T cytotoxiques (« destructeurs ») génération de lymphocytes B dirigés spécifiquement contre les Ag HLA du donneur

synthèse de novo purine Représentation de l ’activation lymphocytaire 3 signaux Cellule Présentatrice de l ’Antigène Ag Co-stimulation signal 1 signal 2 IL-2 IL- 15, 4, 7, 9, etc signal 3 mTOR MAP kinases calcineurine cyclin/CDK synthèse de novo purine G1 S M G2 PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 Lymphocyte T

Les immunosuppresseurs Corticoïdes : Solumédrol®, Cortancyl®, Solupred® Azathioprine : Imurel® (Glaxo-Welcome) Ciclosporine : Sandimmun®/Néoral® (Novartis) Tacrolimus/FK506 : Prograf® (Astellas) Mycophenolate Mofetil : CellCept® (Roche); Myfortic® (Novartis) Sirolimus/Rapamycine : Rapamune® (Wyeth-Ayerst) Evérolimus : Certican® (Novartis) Sérums anti-lymphocytaires et Anticorps Polyclonaux : ATG/ALG; Thymoglobulins® (Genzyme, Frésénius) Monoclonaux : Murin : OKT3, Orthoclone® (Janssen-Cilag), anti-CD2 Chimérique : Basiliximab, Simulect® (Novartis), anti-RIL2 Humanisé : Daclizumab, Zénapax® (Roche), anti-RIL2 Dirigé contre le 2° signal (B7/CD28): Bélatacept (BMS)

Immunosuppresseurs et Activation lymphocytaire 3 signaux Anti IL2R Anti CD25 Daclizumab-Basiliximab Cellule Présentatrice de l ’Antigène corticoïdes Ag Co-stimulation signal 1 signal 2 IL-2 IL- 15, 4, 7, 9, etc Anti-CD3 ATG Bélatacept signal 3 mTOR Ciclosporine A Tacrolimus MAP kinases calcineurine Sirolimus Evérolimus cyclin/CdK synthèse de novo purines/pyrimidines G1 S M G2 PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 Azathioprine Mycophénolate Mofétil; Léflunomide corticoïdes Lymphocyte T

Niveaux d’action des immunosuppresseurs (3,4,7) Signal 4 Signal 2 Signal 1 Signal 3 G1 S Signal 1 Ciclosporine Tacrolimus Signal 2 Bélatacept Signal 3 Evérolimus Sirolimus Anti IL-2R Signal 4 Azathioprine Mycophénolate mofétil Léflunomide Y.L

Immunosuppression Indispensable Très diversifiée maximale de J0 à J90 puis lentement dégressive  « vitesse de croisière à 1 an » Très diversifiée Présentation Activation Recrutement des de l ’antigène  du Ly T CD4+  IL2  Ly T CD8+ et de Ly B * corticoïdes *anti-calcineurines *Ac Anti-RIL2 * Antimétabolites * sérum anti- (Ciclosporine A =Néoral® (Azathioprine = Imurel ®, lymphocytaire Tacrolimus = Prograf®) Mycophénolate mofétil = Cellcept ® / Myfortic ®) * blocage 2° signal (Bélatacept) *Antiprolifératifs (Sirolimus = Rapamune ®) les corticoïdes une anti-calcineurine un anti-prolifératif ou un anti-métabolite ± traitement d ’induction en post-greffe immédiat

Avec les immunosuppresseurs actuels : peu de rejets aigus (< 20 %) forte immunosuppression initiale (3 à 6 premiers mois) puis décroissance utiliser peu (pas) de corticoïdes prévenir la néphrotoxicité des anti-calcineurines (Néoral® , Prograf®)

Traitement d’nduction : En post-opératoire précoce administration d’anticorps dirigés contre les lymphocytes T permettant de détruire transitoirement les lymphocytes T (sérum anti-) ou de leurrer les lymphocytes T (anticorps dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2) : Pas de réponse immune dans jours qui suivent Permet aux autres médicaments anti-rejet d’être efficaces (« steady state »)

Ciclosporine A / Néoral® 22 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Sandimmun® Néoral®  Sandimmun® 2 prises par jour Bloque la production d’IL2 par les lymphocytes T activés (réversible) moins de rejets aigus Surveillance du traitement par ciclosporine A clinique = créatininémie (néphrotoxique) C2 = taux mesuré 2 heures ± 10 mn après prise (500 à 1000 ng/ml) Aire sous la courbe abrégée (AUC) patients de novo : éviter le rejet aigu patients en maintenance : prévenir la néphrotoxicité chronique / le rejet chronique Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (16 ans)

Indication de la Ciclosporine A Prévention du rejet de greffe d ’organe Maladies auto-immunes : Aplasie médullaire primitive Syndrome néphrotique cortico-résistant Uvéite Autres : psoriasis polyarthrite rhumatoïde

Tacrolimus: Prograf® 15 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Bloque de façon réversible la production d’IL2 par les lymphocytes T activés 2 prises par jour Surveillance du traitement par le taux résiduel (5 à 15 ng/ml) Est néphrotoxique Effet diabétogène : dépend des doses utilisées majoré par l ’administration de corticoïdes Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (18 ans)

Indications du Prograf® Prévention du rejet aigu de greffe d ’organes Traitement de certains rejets aigus (greffe hépatique) Maladies auto-immunes Psoriasis (forme générale et topique) Autres ?

Effets secondaires

Corticoïdes Effets secondaires Anti-inflammatoires Bloquent le système immunitaire monocytes lymphocytes T à très fortes doses  prévention du rejet aigu (< 1 mg/kg/j)  traitement du rejet aigu (10 mg/kg/j) Effets secondaires Faciès cushingoïde Ostéopénie  densitométie osseuse annuelle  traitement substitutif Ostéonécrose (tête fémorale)  Cholestérol et triglycérides Intolérance aux glucides Cataracte HTA (rétention hydrosodée) Fragilité cutanée

Cellcept® / Myfortic® Prodrogues de l ’acide mycophénolique (MPA) Mycophénolate mofétil : Cellcept® : absorption gastrique Mycophénolate sodique : Myfortic®: absorption intestinale  meilleure exposition au MPA Bloquent la synthèse des bases puriques (lymphocytes T, lymphocytes B) : diminution de la réponse T et baisse de la production d’anticorps 2 prises par jour Effets secondaires leucopénie thrombopénie anémie troubles digestifs : diarrhée, nausées, atrophie villositaire  syndrome de malabsorption Dosage taux résiduel, non informatif aire sous la courbe (AUC)

Sirolimus (Rapamune®) / Evélorimus (Certican®) Inhibiteurs de la protéine mTor dans le lymphocyte T  inhibition de la prolifération cellulaire Action sur la cellule endothéliale/myocytes inhibition de la prolifération vasculaire Propriétés anti-tumorales chez l ’animal chez l ’homme ? Effets synergiques quand utilisés avec la ciclosporine A ; effets additifs quand utilisés avec le Cellcept® ou le Prograf® Une prise par jour Taux résiduel : 7 à 15 ng/ml

Effets secondaires (dose-dépendants) leucopénie thrombopénie anémie microcytaire dyslipidémie  cholestérol (LDL)  triglycérides  LDH rénaux tubulopathie (hypokaliémie, hypophosphorémie) toxicité glomérulaire et tubulo-interstitielle quand donnés au long cours avec le Néoral®

Parmi les médicaments efficaces sur le lymphocyte B Corticoïdes Cellcept® / Myfortic® Rituximab (Mabthéra ®) (anticorps monoclonal anti-CD20) Cyclophosphamide = Endoxan® Agent cytostatique S’intercale au niveau de l’ADN : toxicité à long terme (leucémies) 1 prise par jour Surveillance clinique leucopénie / thrombopénie anémie Troubles vésicaux biologique : pas de dosage

Quelques complications des traitements immunosuppresseurs Infectieuses Néoplasiques

COMPLICATIONS INFECTIEUSES Infections opportunistes ++ Infection parasitaire : pneumocystis jiroveci prévenues par la prise pendant les 6 premiers mois de greffe de Bacrtim ® Infections virales : La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV) : risque important (primoinfection, réactivation, réinfection) pendant les 6 premiers mois Clinique * fièvre, leucopénie * cytolyse hépatique *  créatininémie avec protéinurie de novo Diagnostic : virémie Traitement Curatif: Ganciclovir IV 2 à 3 semaines Préventif: valganciclivir oral pendant 3 à 6 mois

COMPLICATIONS CANCEREUSES Incidence augmente ( X 5 à 1000 en fonction du type de cancer) durée d ’exposition aux immunosuppresseurs (1/2 vie du greffon  de 8-10 ans à 16-18 ans) Cancers cutanés spino/basocellulaires  avec durée de greffe varie en fonction des types de peau des régions du globe risque de dissémination dépistage annuel si présent  chirurgie si récidive  envisager modification immunosuppression ( arrêt anti-calcineurine, arrêt anti-métabolite, switch pour le sirolimus) mélanomes : rares, mais beaucoup plus graves

Lymphomes Précoces : induits par le virus Epstein Barr (EBV) Tardifs localisés (greffon, ou autre organe) disséminés polymorphes ou monomorphes (polyclonal ou monoclonal) phénotype B (> 90 % des cas), souvent CD20+ pronostic transformé depuis l ’utilisation d ’anticorps monoclonal anti CD20 (Mabthéra®) : > 50 % de guérison Traitement : Mabthéra® : si échec, chimiothérapie baisse immunosuppression : arrêt anti-calcineurine, switch sirolimus

Autres cancers Col utérin (papilloma virus)  dépistage annuel Sarcome de Kaposi (dû à l’herpès virus HHV8)  les populations à risque : pourtour méditerranéen ; Afrique noire ; Asie du Sud Est) Sein  mammographie tous les 2 ans Poumons  radiographie pulmonaire annuelle

Rénales : Insuffisance rénale iatrogène (quelque soit l’organe) reliée à la prise d’anti-calcineurines (Néoral ® / Prograf ®) Dysfonction chronique du greffon rénal  de créatininémie protéinurie de-novo Prévention facteurs de risque (HTA associée, tabac, dyslipidémie, …) optimiser immunosuppression/C2 pour le Néoral ® /nouveaux immunosuppresseurs

Cardio-vasculaires : Première cause de mortalité chez le transplanté rénal Facteurs de risque période pré- transplantation produit phosphocalcique élevé hyperhomocystéinémie dyslipidémie HVG HTA tabagisme période post-transplantation insulino-résistance Dépistage Prise en charge des facteurs de risque Minimiser les corticoïdes

Métaboliques : Dyslipidémie :  LDL (cible < 1g/l)  triglycérides corticoïdes Sirolimus/Evérolimus anticalcineurines (Néoral® > Prograf®)  LDL (cible < 1g/l)  triglycérides prise en chargediététique statines fibrates Médiator® Insulino-résistance/diabète : anticalcineurines (Prograf® > Néoral®) surveiller Hb glyquée prise en charge : diététique antidiabétiques oraux : Amarel®; Glucor®

Osseuses : Précoces : Tardives : ostéonécrose aseptique de la tête fémorale corticothérapie à fortes doses (rejet aigu) hypertriglycéridémie… algodystrophie reliée à la prise d ’anticalcineurines (SAPIC) lésions touchant les genoux, les chevilles, le massif tarsien facteurs associés : hyperparathyroïdie préexistante ou persistante long passé d ’hémodialyse Tardives : ostéopénie/ostéoporose corticothérapie anticalcineurines (Néoral®) Ménopause ostéodensitométrie annuelle prise au long cours d ’un traitement vitamino-calcique (Ca++, Vita D3) associé à un biphosphonate efficace à terme

 Evaluer les risques du patient 1ère greffe vs greffe itérative sujet agé (> 60 ans) vs enfant race blanche vs race noire pas d ’Ac anti-HLA vs Ac anti-HLA donneur vivant vs donneur cadavérique Antécédents de maladie virale (hépatites B ou C) cancer  Choix d ’une immunosuppression plus ou moins lourde phase initiale (< 3 mois) : prévenir le rejet aigu phase ultérieure (> 6 mois) : prévenir le rejet chronique