Néphropathie diabétique Epidémiologie, stades, dépistage et traitement

Epidémiologie dans le monde Prévalence du diabète dans le monde estimée à: 171 millions en 2000 , passant à 382 millions en 2013 ; et devrait atteindre 592 millions d'ici 2035. Représentant 8 % à 10 % de la population mondiale Coût moyen: 548 milliards de dollars dans les dépenses de santé pour le diabète. Diabète de type 2: 85 % à 95 % de tous les cas de diabète. En 2009-2011 , le diabète est la principale cause de l'insuffisance rénale terminale: 60 % des patients en Malaisie , Mexique et Singapour 40% à 50 % en Israël, Corée , Hong Kong , Taiwan , Philippines, le Japon , Etats-Unis et en Nouvelle –Zélande International Diabetes Federation 2014

Epidémiologie: Au Maroc L’enquête nationale sur les FDR des maladies cardio-vasculaires menée en 2000 a montré que la prévalence du diabète est : 6.6% chez les personnes âgées de 20 et plus soit un million de diabétiques. 10 000 enfants sont diabétiques. 300 000 diabétiques sont pris en charge par le Ministère de la Santé dont 120 000 sont insulinotraités. Prevalence of the main cardiovascular risk factors in Morocco: results of a National Survey, 2000. Tazi MA et al. J Hypertens 2003

Epidémiologie: au Maroc en 2014 Selon les dernières estimations nationales: Le Diabète: Touche 10% pour les personnes âgées de plus de 20 ans. la prévalence dépasse les 14% pour les tranches d’âge au-delà de 50 ans. Environ 1.800.000 de personnes souffrent du diabète Le diabète au Maroc: RETARD DIAGNOSTIC à l’occasion de symptômes évocateurs dans 50% des cas, ou à l’occasion de décompensations métaboliques aiguës, de complications cardiovasculaires (angine de poitrine, infarctus du myocarde, accidents vasculaire cérébral, hypertension artérielle) ou De complications dégénératives (insuffisance rénale, rétinopathie diabétique, neuropathie et pied diabétique) dans plus de 25 % des cas.
 Ce qui signifie que pratiquement 50% s’ignorent des diabétiques et ne seront dépistés que tardivement. Ligue Marocaine de Lutte contre le Diabète

Prévalence des diabétiques en IRCT dialysés REGISTRE MAGREDIAL 2009 Région GC RSZZ GCBH TT Total Maladie initiale N % Indéterminée 426 34,8 368 34,7 3 2,2 382 55,2 1179 37,9 Diabète 229 18,7 168 15,8 28 20,7 128 18,5 553 17,8 Hypertension 224 18,3 45 4,2 15 11,1 31 4,5 315 10,1 Glomérulonéphrite 143 11,7 64 6,0 26 19,3 33 4,8 266 8,5 Pyélonéphrite 72 5,9 101 9,5 21 15,6 29 223 7,2 Polykystose 37 3,0 43 4,1 2 1,5 24 3,5 106 3,4 Vasculaire 9 0,7 48 23 17,0 4 0,6 84 2,7 Autres causes 82 6,7 187 17,6 10 7,4 51 330 10,6 Non précisé 0,2 7 5,2 1,4 56 1,8 1224 100 1061 135 692 3112 Nombre et % des cas prévalents selon la maladie initiale par région de prise en charge

Facteurs de risque de la N. Diabétique Pas tous les diabétiques développeront une Néphropathie Diabétique. Progression variable. Principaux FDR: HTA, contrôle glycémique et dyslipidémie et tabagisme. Tapp RJ et al. Albuminuria is evident in the early stages of diabetes onset: results from the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Am J Kidney Dis. 2004;44(5): 792–798. Scott LJ et al. nonlinear effect of hyperglycemia and current cigarette smoking are major determinants of the onset of microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes. 2001;50(12):2842–2849. Rossing P et al. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study. Diabetes Care. 2002;25(5): 859–864.

Facteurs de risque de la N. Diabétique Les principaux FDR non modifiables sont l'âge, la race et le profil génétique : La ND est plus susceptible de survenir chez les patients avec une histoire de famille de ND. Certaines races sont plus à risque: les Afro-Américains , Américains d'origine mexicaine , et Indiens Pima. Une étude suggère que les hommes avaient un risque accru de ND. Young BA, Maynard C, Boyko EJ. Racial differences in diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and mortality in a national population of veterans. Diabetes Care. 2003;26(8):2392–2399. Une méta-analyse a identifié 24 variantes génétiques dans 16 gènes qui sont associés à la survenue de ND . Ceux-ci comprennent : ACE , AlR2 , APOC1 , APOE , OEB , eNOS , HSPG2 , VEGF , FRMD3 , CARS , UNC13B , CPVL / CHN2 , et GREM1 . Mooyaart AL, Valk EJ, van Es LA, et al. Genetic associations in diabetic nephropathy: a meta-analysis. Diabetologia. 2011;54(3):544–553.

Histoire naturelle ND: Clinique

N.Diabétique sur l’histologie

Rudberg S et al. Kidney Int 1992. Au stade de microalbuminurie, il existe souvent une élévation modérée de la PA, le DFG est élevé. Diabète type 1: la micro albuminurie: prédictive du développement d’une protéinurie ( 50 -80% à 10 ans). l’hyper filtration au stade de micro-albuminurie: prédicteur de la dégradation ultérieure de la FR : ainsi, plus forte est l’hyper filtration, plus grand est le risque d’insuffisance rénale ultérieure. Rudberg S et al. Kidney Int 1992.

Diabète type 2: la situation est plus hétérogène: la micro-albuminurie peut traduire: une néphropathie diabétique débutante ou, plus souvent, une maladie vasculaire diffuse dont l’évolution se fait vers l’athérosclérose accélérée précoce. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Remission to normoalbuminuria during multifactorial treatment preserves kidney function in patients with type 2 diabetes and micro-albuminuria. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2784-8.

Lorsque l’albuminurie >300 mg/24 h, elle est détectable par les simples bandelettes réactives et marque le stade de protéinurie franche ou macroalbuminurie. La dégradation de la FR atteint le stade d’IRC sévère (clairance de la créatinine<30 ml/min) entre 10 et 15 ans après l’apparition de la micro albuminurie. Ces échéances sont modifiées par la pec pharmacologique actuelle de la néphropathie

Évolution de l’excrétion urinaire d’albumine et de la FG au cours du diabète, spontanément ou sous l’influence de traitements néphroprotecteurs Mogensen C, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983;32(Suppl 2):64-78.

Diagnostic de la ND La majorité des Guidelines recommandent le dépistage par: la mesure du rapport albuminurie/créatinurie (normal: 30 mg /g créatinine) sur un échantillon d’urine du réveil (de préférence) ou de n’importe quel moment de la journée.   Un résultat pathologique doit être confirmé par une à deux autres mesures séparées de quelques mois. La recherche d’albuminurie doit être associée à l’évaluation de la fonction rénale : MDRD, Cockcroft, … Le dépistage doit être démarré : au moment du diagnostic du diabète type 2 et après 5 ans d’évolution du Diabète de type 1

Méthodes de mesure de l’excrétion urinaire de protéines

La microalbuminurie = marqueur de faible spécificité Parfois déclin de la FR avec normo-albuminurie D’où l’intérêt d’autres marqueurs: Biomarqueurs => détection précoce de ND et définition du risque de progression. Le plus prometteur: le taux sérique du récepteur TNFα Le Taux sérique d’acide urique: très intéressant! Biomarqueurs tubulaires: besoin de plus d’études.

Biomarqueurs tubulaires: intérêt?

Traitement et prise charge

Principes du traitement: Contrôle des anomalies métaboliques et hémodynamiques: Contrôle glycémique Contrôle tensionnel Traitement anti-proteinurique Traitement non pharmacologique Thérapie génique

Contrôle glycémique: quel objectif…….? Dans l'étude UKPDS: 3867 nouveaux diabétiques de type 2 , les patients recevant traitement antidiabétique intensifié étaient moins susceptibles de développer une IR. Dans l'étude ADVANCE: 11 140 diabétiques de type 2 => l'incidence de la ND est significativement moindre dans le groupe: taux moyen HbA1c ≤6,5% par rapport au groupe contrôle ( taux moyen d'HbA1c de 7,3% ) . Contrôle intensif de la glycémie réduit le risque d'IRCT de 65 % . Dans l'étude de VADT: 1791 diabétiques type 2: Contrôle intensif de la glycémie (HbA1c médiane de 6,9% ) associé à: une réduction de l'albuminurie et baisse de progression de la macroalbuminurie mais aucune différence significative du DFG à 6 ans. Par contre, dans l' étude ACCORD: une HbA1 de 6 % était associée à une surmortalité chez les diabétiques type 2 avec FDR cardiaques ou maladie cardiovasculaire. DONC une HbA≤6 % , en particulier si associée à des épisodes sévères et répétés d’hypoglycémie, est à éviter.

Equilibre glycémique: ADO……lesquels??

Objectifs tensionnels et Moyens thérapeutiques

Les IEC……… Etude ADVANCE: L’association perindopril/indapamide est testée chez 11,140 diabétiques type 2, après un suivi moyen de 4.3 années: Réduction Taux microalbuminurie Prévention de la progression du stade de microalbuminuria vers les autres stades. La créatinémie et l’évolution vers l’IRCT n’ont pas été modifiées. Réduction de la Pression Artérielle, avec une différence de 5.6/2.2 mmHg entre les deux groupes de patients. Etude BENEDICT: Les IEC pourraient retarder l'apparition de la microalbuminurie chez les diabétiques type 2 avec HTA et normoalbuminurie

ARAII……. Essai IDNT, 1715 hypertendus diabétiques type 2 avec une néphropathie ont reçu au hasard Irbésartan, amlodipine , ou placebo. =>L'irbésartan a réduit le risque d’ IRCT ou doublement de la créatinine sérique de 20% -23 % rapport à l'amlodipine ou un placebo . Etude RENAAL: 1513 diabétiques type 2 présentant une néphropathie ont reçu Losartan vs Placebo: => Losartan a réduit le risque d’ IRCT ou doublement de la créatinine sérique de 25% -28 % par rapport à placebo. => Ces effets sont indépendants de l'abaissement de la PA. Etude ROADMAP 4447 diabétiques de type 2 Olmésartan vs placebo: => Olmésartan a été plus efficace pour retarder l'apparition de la microalbuminurie .

Double blocage du SRAA…….. Schéma: Pression artérielle (graphiques) et survie rénale (tableau) dans l’étude COOPERATE sous IEC (losartan 100 mg/j), ARA2 (trandolapril 3 mg/j), ou la combinaison des deux . Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:117- 24. Erratum in: Lancet 2003;361:1230.

Conclusions IEC+ARAII………. Chez les malades à haut risque CV, y compris les hypertendus et les diabétiques, la combinaison IEC + ARA2: n’apporte pas de bénéfice tensionnel, ni de bénéfice sur la morbimortalité et expose à un excès de risque d’IRA fonctionnelle, en particulier chez les sujets préalablement normotendus. Chez les patients porteurs d’une néphropathie protéinurie, la combinaison: réduit significativement la protéinurie à court et à moyen terme, mais l’effet sur la survie rénale est mal documenté. Les recommandations de 2004 de la HAS sur la progression des néphropathies restent applicables, proposant: la combinaison chez les patients avec une protéinurie résiduelle > 0,5 g/j après échec de la monothérapie. Etude ONTARGET: les « risques » et la « difficulté de suivi » des patients sous ce type de traitement => surveillance rigoureuse et rapprochée en milieu spécialisé

Un régime alimentaire modérément désodé (6-8 g/j) est recommandé chez les patients diabétiques pour favoriser l’effet antihypertenseur et antiprotéinurique des BSRA (Grade A). La limitation de l’apport alimentaire en sodium doit être régulièrement évaluée (à partir de la natriurèse des 24 h). Consultation diététique souhaitable

Limitation de l’apport protidique... La méta-analyse de Pan (Pan 2008): Bénéfice de la restriction protidique sur l’albuminurie et l’HbA1c, sans effet détectable sur le déclin de la FR. La dernière évaluation de l’étude MDRD étendant la période d’observation après le début de la dialyse montre/ l’absence d’effet sur la progression et un excès de mortalité́ (hazard ratio 1,92) dans le groupe traité par restriction protéique sévère (Menon 2009). Les recommandations de l’HAS 2004: 0,8-1,0 g/kg/j Les KDOQI 2006 et les CARI (60 à 64) recommandent un apport de 0.75 g/kg/j. Il n’a y pas de preuve d’un bénéfice rénal d’une limitation plus restrictive (< 0,8 g/kg/j). La restriction protidique est théoriquement contrindiquée chez les patients néphrotiques en raison du risque de dénutrition. L’apport protidique alimentaire doit être régulièrement évalué chez les patients IRC à partir du dosage de l’urée urinaire selon la formule de Maroni (Maroni 1985) : Apport protidique (g/j) = urée urinaire (mmol/J) / 5.5

La perte de poids… Les patients obèses avec une néphropathie diabétique doivent baisser leur poids tout en assurant une nutrition adéquate. Les bénéfices potentiels cardiovasculaires et métaboliques associés à la réduction pondérale doivent aussi être pris en compte. CARI guidelines http://www.cari.org.au/

Traitement hypolipémiant… les recommandations concernant le traitement hypolipémiant dans la Prise en charge du risque CV des diabétiques avec atteinte rénale sont : La mise en œuvre d’un traitement hypolipémiant repose sur la notion de très haut risque cardio vasculaire, du fait de l’association diabète-MRC L’introduction d’une statine à dose efficace, quelque soit le LDL- cholestérol initial, avec l’objectif de LDL-cholestérol< 1 g/l (2,6 mmoll). Le plus haut niveau de preuve chez les diabétiques de type 2 est réuni pour l’atorvastatine 10 mg et la simvastatine 40 mg

Diététique et autres thérapeutiques

Stratégies thérapeutiques

Préparer à une méthode de suppléance rénale… Recommandations: Préparer l’abord vasculaire et proposer la dialyse plus tôt qu’actuellement Repérer et stabiliser les facteurs vasculaires de morbi-mortalité en dialyse Gérer l’anémie et les anomalies du métabolisme phosphocalcique Evaluer et corriger la rétention hydrosodée Prévenir les risques infectieux et mettre à jour les vaccinations Hémodialyse / Dialyse péritonéale / Transplantation

Prise en charge multidisciplinaire Endocrinologue Médecin généraliste Podologue Chirurgien vasculaire Cardiologue Psychologue Neurologue Ophtalmologue Diététicien Dermatologue……………………..

Journée mondiale du diabète Œuvrons tous ensemble pour une meilleure prise en charge du patient diabétique