CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE - PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Pr Patrick CHERIN, MD, PhD Médecine Interne I, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE La maladie de Pompe ou glycogénose de type II : maladie de surcharge lysosomale par déficit en enzyme -1,4-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide, qui hydrolyse le glycogène en glucose, entraînant une surcharge intra-lysosomale de glycogène. Déficit ubiquitaire, exprimé que par certains organes (cœur et/ou muscles squelettiques). Réponse : ABD De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Maladie autosomique récessive par mutation du gène GAA situé sur le chromosome 17 (plus de 300 mutations décrites). La maladie de Pompe de l'adulte associe une atteinte déficitaire des ceintures, et une insuffisance respiratoire précoce. Réponse : ABD De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE La sévérité de l'atteinte clinique de la maladie de Pompe peut être corrélée au niveau d'activité de l'alpha-glucosidase acide. Mais il existe une grande variabilité phénotypique, y compris au sein d'une même famille, pour une même mutation du gène GAA De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Les auteurs ont collecté les caractéristiques cliniques, notamment âge de début de la maladie, myalgies, score fonctionnel de Walton, test de marche de 6 minutes, capacité vitale pulmonaire, enzymes musculaires CPK . . .), les mutations du gène GAA et l'étude du polymorphisme génétique de 126 patients Pompe (58 hommes, âge : 10-83 ans) diagnostiqués dans le cadre du groupe Italien Pompe. De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE RESULTATS : Les principales mutations observées étaient c.-32-13T > G/c.525delT; c.-32-13T > G/c.2237G >A; c.-32-13T > G/Delexon18; c.-32-13T > G/c.1927G > A; c.-32-13T > G/VS et c.-32-13T > G/PLS. Les mutations c.-32-13T > G/PLS étaient plus fréquemment associées à des myalgies (52,6%) vs 20 % pour les patients c.-32-13T > G/Delexon18 et c.-32-13T > G/c.1927G. Le test de marche de 6 mn était significativement plus élevé en cas de mutation c.-32-13T > G/Delexon18 (378 m) vs c.-32-13T > G/c.2237G (144 m), De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE RESULTATS : alors que la CV pulmonaire était plus élevée dans le groupe c.-32-13T > G/c.2237G (87,5%) par rapport à la mutation c.-32-13T > G/VS (43,5%). Les génotypes DD pour le gène ACE et XX pour le gène ACTN3 étaient significativement associés à un début précoce de la myopathie, et la présence de myalgies plus marquées pour le génotype ACE DD. De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Comparaison des délais d'apparition des premiers symptômes de la maladie de Pompe en fonction du génotype (génotypes c.-32-13T > G/c.525delT (n = 21), c.-32-13T > G/c.1927G > A (n = 5), c.-32-13T > G / other (c.2237G > A, Delexon18, VS, PLS) (n = 59).), selon la méthode de Kaplan-Meïer. De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Etude Nationale regroupant un nombre élevé de patients Pompe, et première étude sur la relation potentielle entre polymorphisme génétique et pronostic dans la maladie de Pompe. Il existe donc une forte association entre la nature des mutations et les manifestations cliniques. Grâce à la détermination d'une corrélation génotype-phénotype, l'analyse ADN constitue un outil utile pour prédire l'évolution de la maladie. De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.

CORRELATION PRONOSTIQUE GENOTYPE – PHENOTYPE DANS LA MALADIE DE POMPE Ainsi, les génotypes ACE et ACTN3 influent le phénotype clinique des patients atteints de maladie de Pompe. L’analyse de nouveaux polymorphismes génétiques et les retombées cliniques potentielles justifient de nouveaux travaux dans le domaine. De Filippi P, Saeidi K, Ravaglia S, et al : Genotype-phenotype correlation in Pompe disease, a step forward. Orphanet J Rare Dis. 2014 ; 9: 102.